VSV呈嗜上皮性，一般認為，VSV是通過上皮和黏膜侵入機體的。病毒的表面突起與細胞受體結合，然后囊膜與細胞膜融合進入細胞或直接被細胞吞入，形成吞飲泡，在酸性環境或細胞酶的作用下裂解，釋放核酸，在細胞漿內依賴逆轉錄酶進行大量復制，在細胞膜或胞漿空泡膜上出芽，釋放成熟的病毒顆粒，常聚集細胞間隙，并以同樣的方式再感染相鄰細胞。對于細胞的感染，VSV可快速的關閉細胞的基因表達，阻止其新陳代謝能力，解聚細胞骨架，從而使組織快速破壞。
病毒一旦侵入上皮層，即在皮內發生原發病變，同時在較深層的皮膚中，尤其是棘細胞層，病毒的復制更活躍，從病毒復制到引起細胞溶解過程，會有滲出液蓄積，小水泡變成大水泡。VSV感染動物可激發干擾素的產生和硝酸氧化反應，從而快速的控制病毒的復制，同時血清中的抗體也阻止了病毒的進一步復制。這一階段常在實驗感染2～3天內發生。當病毒擴散到整個生發層后，常破壞柱狀細胞層和基底膜，但并不明顯破壞這些細胞的再生能力。雖然在真皮和皮下組織中有出血、水腫和白細胞浸潤，但并不造成原發性損傷。如果出現繼發性感染，其損傷可能擴散到深層組織造成化膿和壞死，在無并發癥的情況下，上皮細胞迅速再生，通常1～2周康復而不留疤痕。
病毒于感染48 h后到達血液，引起發熱，病畜體溫可高達40～40.5℃，常可持續3～4天。病毒血癥可漸漸消失，但水泡增大，水泡中病毒滴度可高達每毫升10-10感染單位，此后病畜體溫突然下降，病畜大量流涎，感染上皮發生腐爛脫落，出現新鮮出血面，偶爾形成潰瘍。
VSV-Indiana和NJ的致病性決定于病毒劑量、感染途徑、脊椎動物宿主的種類與年齡等。這兩株病毒接種新生小鼠或地鼠可很快致死，靶器官是肝、腎。但用同樣的病毒皮下或肌肉接種成年的小鼠，小鼠可經受感染而存活，并產生保護性抗體。
VSV-Indiana和NJ毒株腦內或鼻腔內接種實驗鼠，不論鼠齡大小，可引起規律性死亡，產生急性壞死性腦炎。