1.琥乙紅霉素與卡馬西平同用，可抑制卡馬西平的代謝，導致后者的血藥濃度升高而發生毒性反應；并且卡馬西平又能通過肝臟微粒體氧化酶降低琥乙紅霉素藥效。
2.琥乙紅霉素與環孢素合用可促進環孢素的吸收并干擾其代謝，臨床表現為腹痛、高血壓及肝功能障礙。
3.琥乙紅霉素與黃嘌呤類（二羥丙茶堿除外）同用可使氨茶堿的肝清除減少，導致血清氨茶堿濃度升高和（或）毒性反應增加。
4.琥乙紅霉素與洛伐他丁合用時可抑制洛伐他丁代謝而增加其血藥濃度，可能引起橫紋肌溶解。
5.琥乙紅霉素與其他肝毒性藥物合用可能增強肝毒性。
6.琥乙紅霉素與地高辛合用，可清除腸道能滅活地高辛的菌群，因而導致地高辛腸肝循環，使地高辛血藥濃度升高而發生毒性反應。
7.琥乙紅霉素與阿司咪唑、特非那定等抗組胺藥合用可增加心臟毒性，引起心律失常。
8.琥乙紅霉素與酒石酸麥角胺合用可致急性麥角中毒（如末梢血管痙攣）。
9.長期服用華法林的患者應用琥乙紅霉素時可導致凝血酶原時原時間延長，從而增加出血的危險性。
10.琥乙紅霉素與氯霉素和林可霉素類合同，有拮抗作用。
11.琥乙紅霉素與β-內酰胺藥聯用可使兩者的抗菌活性降低。