有關SLE發病機制尚無一致結論，多數學者認為發病環節可能是多元性的。較為一致的結論是具有一定遺傳趨向的個體，在某些觸發因素作用下，發生以自身組織為靶目標的異常免疫反應。其最終免疫損傷的機制是T細胞功能紊亂，B細胞多克隆活化，自身抗體與自身組織抗原結合后發生免疫復合物性疾病，LN更具有免疫復合物性炎癥的明顯特征。
(1)T細胞功能紊亂：SLE患兒細胞免疫功能低下，T細胞亞群間失衡，T細胞絕對數減少，主要是T抑制細胞絕對數減少，且其程度與疾病活動性有關T細胞對B細胞的調控功能異常，致病性B細胞克隆活性增強，自身抗體水平上升T細胞功能紊亂可能源自細胞內信號傳遞異常，如細胞黏附分子異常，引起細胞間相互識別，黏合，信號傳遞障礙等，可能在SLE發病機制中具有重要作用。
(2)B細胞多克隆活化：動物實驗研究提示B細胞多克隆活化誘發產生過多的致病性抗DNA抗體，大量資料證明SLE患者在活動期有類似B細胞多克隆活化證據，且預示病情嚴重與疾病進展。
(3)免疫復合物致病：研究表明DNA-抗DNA抗體是引起腎臟損害的一對主要抗原抗體復合物(免疫復合物)，除此之外Sm抗原、SSA抗原、腎小球基底膜(GBM)抗原、腎小管基底膜(TBM)抗原與相應的抗體結合形成的免疫復合物，均可能與腎組織損傷有關。且不同抗體的免疫復合物與不同類型腎損害有關；如抗RNP(核糖核蛋白)及Sm抗體陽性時腎損害者少但另有研究發現抗SSA、RNP及Sm抗體陽性時，多為膜性腎病；彌漫增殖性狼瘡腎炎上述抗體陽性率均低或滴度低；高親和力DNA抗體陽性及低補體血癥者多為彌漫增殖性腎炎
除T、B細胞功能紊亂產生大量致病性自身抗體的直接損傷外，免疫復合物是一個重要的致病原因，其主要機制是：
①循環免疫復合物：抗體與各種抗原在循環中形成免疫復合物后，經循環沉積于腎臟由經典途徑激活補體，吸引中性粒細胞，釋放炎癥介質，引起腎臟損害。
②原位免疫復合物：實驗發現ssDNA對腎小球基底膜有親和力，經循環ssDNA先植入腎小球，再吸引循環中的抗ssDNA抗體與之結合，在原位形成免疫復合物，激活補體，誘生炎癥，這種腎炎常為膜性狼瘡性腎炎。
③抗GBM、抗TBM抗體：這些抗體直接與腎組織(GBM、TBM)反應，引起腎損傷，若發現免疫熒光在GBM呈線樣IgG沉積，提示狼瘡腎炎因抗腎組織抗體介導而致病。
④免疫復合物清除障礙：正常人可以通過多種途徑清除不斷產生的免疫復合物其中補體途徑最為重要SLE患者因C3缺乏或紅細胞膜上C3b受體減少，導致巨噬細胞清除機制減弱，是免疫復合物沉積，致病的重要原因。