(1)血管緊張素Ⅱ：糖尿病狀態下腎內局部RAS呈異常活躍，AⅡ選擇性收縮出球小動脈導致腎內跨膜壓增高。此外AⅡ通過增加硫酸肝素糖蛋白轉運降低基底膜濾過屏障負電荷，通過增加分泌假性血友病因子及血管通透因子使內皮細胞通透性增加，綜合結果使蛋白尿增加AⅡ還作為促生長因子在DM時與高血糖協同作用，促進DN發展包括刺激TGF-βPDGFPAI-1的產生抑制細胞內蛋白酶，降低纖維蛋白的降解抑制NO合成酶及cGMP產生增加胞內PKC活性。增加近端腎小管鈉轉運給予ACEI或AT受體拮抗劑能明顯降低DN的蛋白屎，延緩腎功能進展。
(2)內皮素：在DN發病過程中，無論是早期還是晚期，均有ET在腎組織的基因與蛋白表達增加，受體亦有所上調。在早期ET表達增加，特別是ET-1主要是對抗NO的擴血管作用，作為機體的一種代償以后的進展中ET作為DN一種重要損傷介質。通過：促使球后毛細血管收縮，引起小管-間質缺血損傷強烈刺激系膜細胞。使其由G0期進入G1期，促進系膜細胞的生長與增殖使系膜細胞合成膠原及糖蛋白增加，增加腎小球上皮細胞合成蛋白多糖最后致GBM增厚系膜區擴張：刺激系膜細胞合成和釋放TNFαRDGFTGFβ等以及腎髓質產生超氧離子和過氧化氫等，對腎臟產生損害。
(3)激肽及前列腺素系統：激肽系統本身可影響腎小球血流動力學。糖尿病早期體內緩激肽水平升高作用于腎小球毛細血管內皮細胞使后者釋放EDRF，再作用于血管平滑肌，使其擴張，激肽系統還可通過活化磷脂酶A2通路激活前列腺素系統，特別是擴血管的PGE2。發揮血管舒張作用。使RPF及GFR增高糖尿病早期的高濾過有激肽系統的參與。
PG系統也參與糖尿病的高濾過：PGI2可明顯降低腎血管阻力，致RPF增加，TXA2相對收縮出球小動脈使PGC升高糖尿病時前列腺素的激活通過以下幾條途徑：DAG-PKC途徑激活磷脂酶A2使花生四烯酸釋放增加；高糖本身可直接使膜結合的花生四烯酸釋放增加；通過AngⅡ的作用；通過緩激肽、血小板活化因子等的作用動物實驗發現環氧化酶抑制劑可明顯防止腎小球高濾過，對預防DN的發生有一定作用。
(4)一氧化氮(NO)：NO由NO合成酶所產生，在糖尿病腎病中NO的作用隨病程不同亦有所差異。早期NO及其代謝產物的增加與高濾過有關，在后期NO主要起保護作用予L-精氨酸給糖尿病鼠可明顯改善腎臟損害其機制可能通過：增加腎小球血流量并拮抗AⅡ的作用；抑制血小板積聚，抑制系膜細胞增生、抑制內皮細胞對白蛋白通透性抑制中性粒細胞NADPH氧化活性；降低內皮細胞氧化力抑制Ca2+催化的LDL氧化抑制PDGF、TGFβ等表達。在糖尿病后期。氧自由基、氧化LDL和AGE增多可淬滅NO予抗氧化等治療可提高糖尿病后期腎內NO水平從而起一定保護作用。
(5)心房肽ANP：糖尿病的長期高血糖導致慢性血容量擴張使ANP釋放增加。ANP可顯著降低腎血管阻力，使RPF增加PGC增加，提高GFR此外ANP還能舒張腎小球系膜細胞增加濾過面積ANP參與早期DN的高濾過狀態在晚期與NO一樣。具有改善腎血流量促進水鈉排泄作用。
(6)生長激素/胰島素樣生長因子(GH/IGFs)軸：該軸包括GHGH受體，GH結合蛋白，IGF-IIGF-Ⅱ及其相應受體在糖尿病早期腎組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其結合蛋白已有明顯改變，這種變化與腎小球血流動力學紊亂及腎臟肥大相一致。在人類和動物實驗中，予GH和IGF-I可獲得與DN早期類似的改變表明該系統參與早期DN改變。在晚期，IGF-I具有明顯延緩DN進展的作用，提示IGF-I在DN中的作用亦隨不同的病期而有所不同。
(7)轉化生長因子β(TGFβ)：TGFβ在腎臟疾病中主要是抑制細胞增生促使細胞肥大及ECM積聚TGFβ1可通過調節細胞周期蛋白促使細胞肥大TGFβ促進ECM的形成主要為：直接刺激ECM中多種成分如FN膠原及蛋白多糖形成；通過影響基質蛋白酶活性減少基質降解；調節基質細胞整合素受體表達而促進細胞與基質黏附及基質沉淀；通過自分泌作用誘導TGFβ本身的合成增強自身的生物活性等。研究表明：TGFβ參與DN的發生發展過程。
(8)血小板衍化生長因子(PDGF)：PDGF有A、B兩種異構體，目前研究較多的是PDGF-B，在腎臟中作用主要包括誘導細胞增生促進ECM積聚促使單核巨噬細胞在腎臟浸潤在DN動物已發現異常的PDGF的表達PDGF-B還參與糖尿病狀態下腎組織糖代謝過程，進一步促進自身表達。
(9)腫瘤壞死因子α(TNFα)：TNFα主要由單核巨噬細胞產生血管內皮細胞及腎小球系膜細胞亦能產生。TNFα可刺激系膜細胞收縮，增生，并誘導其分泌IL-1，IL-6PDGF等，還可刺激腎小球上皮細胞產生PAI-1促進凝血。在DM大鼠，TNFα在腎組織中表達增加且與腎臟損害程度相一致提示參與DN發生與發展TNFα尚與糖尿病狀態下胰島素抵抗有關介導DN過程中腎小管上皮細胞凋亡。
(10)單核細胞化學趨化蛋白-1(MCP-1)：MCP-1以往在炎癥性腎臟疾病中研究較多。近來在DN中的作用越來越引起重視體外高糖培養系膜細胞可致MCP-1表達增加糖尿病患者MCP-1水平明顯增加并與腎功能損害程度相一致在糖尿病腎活檢中亦發現MCP-1主要分布在巨噬細胞浸潤較多的部位表明該物質參與糖尿病腎組織巨噬細胞浸潤除高糖外糖尿病狀態下TGF-β亦刺激MCP-1在腎組織的表達。