武漢大學及華東理工等合作發現新強效廣譜抗病毒藥物

　　新興和再出現的RNA病毒有時會在世界范圍內引起流行，甚至是大流行，例如冠狀病毒SARS-CoV-2的持續爆發。由于病毒的特異性，現有的直接作用抗病毒（DAA）藥物不能立即應用于新病毒，并且從一開始就開發新的DAA藥物并不適合爆發。因此，通過阻斷病毒復制并同時克服潛在的病毒誘變，靶向宿主的抗病毒（HTA）藥物具有對抗廣譜病毒的許多優勢。

　　2020年3月12日，武漢大學徐可及華東理工大學李洪林共同通訊在預印版平臺bioRxiv 在線發表未經同行評審的題為“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究論文，該研究確定了兩種有效的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑S312和S416，它們具有良好的藥物樣和藥代動力學特征，均顯示出對各種RNA病毒的廣譜抗病毒作用，包括A型流感病毒（H1N1，H3N2，H9N2），寨卡病毒，埃博拉病毒，尤其是針對最近新型的冠狀病毒SARS-CoV-2。

　　該研究結果是第一個通過體內高抗病毒功效和二氫乳清酸脫氫酶敲除細胞中低病毒復制來驗證二氫乳清酸脫氫酶是有吸引力的宿主靶標的方法。該研究還提出DAA和HTA的藥物組合是抗病毒治療的一種有前途的策略，并證明S312在治療嚴重感染動物的晚期流感疾病方面比Oseltamivir（奧司他韋）更具優勢。

　　值得注意的是，到目前為止，據報道S416是最有效的抑制劑，在SARS-CoV-2感染的細胞中EC50為17nM。這項工作表明，該研究自行設計的候選藥物和具有抗病毒和免疫抑制雙重作用的舊藥（來氟米特/特氟米特），不僅可能對流感而且對在世界范圍內傳播的COVID-19都具有臨床潛力，無論此類病毒是否突變。

　　急性病毒感染，例如流感病毒，SARS-CoV，MERS-CoV，埃博拉病毒，寨卡病毒和最近的SARS-CoV-2，正在成為全球威脅。臨床上需要廣譜抗病毒藥物（BSA），以有效控制正在出現和重新出現的病毒感染性疾病。然而，盡管研究界已做出巨大努力來發現用于應對此類緊急情況的治療性抗病毒藥物，但鮮有報道了低毒性的特定且有效的藥物或疫苗。因此，不幸的是，目前尚無有效的藥物可治療新型冠狀病毒SARS-CoV-2的感染患者，該病毒于2019年12月爆發，現在已迅速遍及整個中國，并傳播至其他90個國家/地區感染了101923名患者，并導致了3486人死亡（截止2020年3月7日）。

新型DHODH抑制劑的發現及其抗甲型流感病毒活性

　　發現核苷或核苷酸類似物以及靶向宿主的抗病毒劑（HTA）是開發廣譜抗病毒藥物（BSA）的兩種主要策略。由于前一類藥物通常會引起耐藥性和毒性，因此HTA的發現引起了廣泛的關注。幾項尋求HTA的研究最終導致靶向宿主嘧啶合成途徑的化合物抑制病毒感染，這表明病毒的復制廣泛依賴于宿主嘧啶合成。但是，這些化合物大多數都缺乏經過驗證的藥物靶標，因此無法進行后續的藥物優化和進一步應用。僅有少數抗嘧啶合成的抑制劑可用于動物研究，但是，它們的抗病毒效果并不令人滿意，甚至完全無效。因此，迫切需要開發更有效的嘧啶合成抑制劑，尤其是具有特定藥物靶標的抑制劑，以證明這種HTA藥物對于臨床使用是否有價值。

DHODH抑制劑的廣譜抗病毒活性

　　為了鑒定有效和低毒性的DHODH（二氫乳清酸脫氫酶（Dihydroorotate Dehydrogenase, DHODH）是一種含鐵的黃素依賴性酶，主要存在于線粒體內膜上，是嘧啶核苷酸從頭合成的關鍵酶。它能夠催化二氫乳清酸發生脫氫作用，使其轉化為乳清酸。）抑制劑（DHODHi），該研究進行了280,000個化合物虛擬篩選。通過結構優化，該研究最終獲得了兩種高效的DHODHi S312和S416，IC50分別為29.2 nM和7.5 nM，比FDA批準的DHODHi Teriflunomide（IC50為307.1 nM）強10倍以上。通過使用這兩種有效的抑制劑，該研究充分評估DHODH作為受感染細胞和受感染動物體內有價值的宿主靶標。

　　該研究確定了兩種有效的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑S312和S416，它們具有良好的藥物樣和藥代動力學特征，均顯示出對各種RNA病毒的廣譜抗病毒作用，包括A型流感病毒（H1N1，H3N2，H9N2），寨卡病毒，埃博拉病毒，尤其是針對最近新型的冠狀病毒SARS-CoV-2。

S312在甲型流感病毒感染的小鼠中的體內抗病毒活性

　　該研究結果是第一個通過體內高抗病毒功效和二氫乳清酸脫氫酶敲除細胞中低病毒復制來驗證二氫乳清酸脫氫酶是有吸引力的宿主靶標的方法。該研究還提出DAA和HTA的藥物組合是抗病毒治療的一種有前途的策略，并證明S312在治療嚴重感染動物的晚期流感疾病方面比Oseltamivir（奧司他韋）更具優勢。

　　值得注意的是，到目前為止，據報道S416是最有效的抑制劑，在SARS-CoV-2感染的細胞中EC50為17nM。這項工作表明，該研究自行設計的候選藥物和具有抗病毒和免疫抑制雙重作用的舊藥（來氟米特/特氟米特），不僅可能對流感而且對在世界范圍內傳播的COVID-19都具有臨床潛力，無論此類病毒是否突變。