武漢大學Cell子刊發表藥物研究新成果

　　來自武漢大學、劍橋大學的研究人員在新研究中，解析了慶大霉素C抗生素復合物共同前體物質——慶大霉素X2的生物合成機制。研究結果報告在《chemistry & biology》雜志上。

　　武漢大學藥學院的孫宇輝（Yuhui Sun）教授和劍橋大學生物化學系的Peter F. Leadlay教授是這篇論文的共同通訊作者。孫宇輝教授2010年從劍橋大學回國任教，并入選湖北省楚天學者特聘教授，其主要研究領域為微生物來源天然產物生物合成的分子遺傳學、生物化學及合成生物學。

　　慶大霉素是一類具有臨床價值的氨基糖苷類抗生素，其主要成分包括5個組分，統稱為慶大霉素C復合物。慶大霉素作為一種蛋白質合成抑制劑，主要用于治療細菌感染，尤其是革蘭氏陰性菌引起的感染，此外也被用于其他的治療領域。不幸的是，這些極其重要的藥物具有嚴重的腎損傷和聽力損失風險，限制了它們的應用。詳細了解其生物合成信號通路有助于生成更安全、廉價的慶大霉素。

　　在以往的研究中，孫宇輝課題組和其他研究團體曾采用特異性基因刪除的方法調查了一些對慶大霉素X2起作用的酶的特性。確定了慶大霉素X2這一中間產物是是引發慶大霉素多組分合成的一個關鍵中樞。在一個甲基化的代謝支路中，radical SAM依賴性甲基轉移酶GenK通過C-6′位催化慶大霉素X2發生C-甲基化作用形成G418,導致形成了慶大霉素C2、C2a和C1。而在另一個非甲基化代謝支路中，黃素脫氫酶GenQ催化其C-6′位發生氧化脫氫反應產生6’-DOX，最終導向形成了慶大霉素C1a和C2b。

　　在這篇新文章中，研究人員報告稱他們揭示出了由最初形成慶大霉素A2到生成慶大霉素C復合物的最終共同中間產物慶大霉素X2，整個過程中四個酶催化步驟的一些新細節。他們采用靶向突變個別基因結合體外重建信號通路的方法，證實在氧化還原酶GenD2和轉氨酶GenS2連續的催化下慶大霉素A2 C-3″位的仲醇首先轉變成了胺。隨后，SAM依賴性N-甲基轉移酶GenN促使胺發生特異性甲基化，形成了慶大霉素A。最后，在radical SAM 依賴性和鈷胺素(Cobalamin)酶GenD1的催化下，C-4″位發生C-甲基化形成了慶大霉素X2。

　　新研究確定了GenD1是慶大霉素X2生物合成信號通路上一個重要的radical SAM甲基轉移酶，從而為未來針對該酶開展詳細的機制研究鋪平了道路。