汕大女博導外顯子組測序發現白內障突變

　　汕頭大學-香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心的張銘志教授，從事眼科臨床專業逾30年，專業方向白內障、青光眼、視光等，是我國最早開展白內障超聲乳化手術和白內障屈光手術的知名專家之一，對合并有白內障青光眼的手術治療，其研究結果引起國際同行的高度關注，并建立手術治療模型。近年來將臨床研究與基礎研究相結合，對白內障致病基因定位及青光眼的易感基因關聯研究，對高度近視的易感基因的關聯性研究。

　　6月13日，國際著名遺傳學期刊《PLOS Genetics》在線刊登了張銘志教授帶領的一項研究成果，題為“Mutations of RagA GTPase in mTORC1 Pathway Are Associated with Autosomal Dominant Cataracts”。這項研究在一個患有常染色體顯性青少年型白內障的家族中，進行了外顯子組測序，發現了RagA GTP酶（RRAGA）中一個新的p.Leu60Arg突變，與疾病表現共分離。從而表明RRAGA突變與常染色體顯性白內障相關，并通過破壞mTORC1信號通路，在疾病中發揮一定的作用。

　　白內障是一個重要的公共衛生問題。白內障的預防措施至關重要，因為在許多國家白內障手術都是不足的。根據發病年齡，白內障可以分為先天性白內障、青少年型白內障、早老性白內障或老年性白內障。常染色體顯性白內障是最常見的遺傳性白內障，臨床學和遺傳學異質性較高。目前為止確定的人類常染色體顯性白內障致病基因，只有不到20個。然而，有超過半數的家族性顯性白內障病例，遺傳原因是未知的，白內障的分子機制也尚未完全闡明，目前也沒有一種行之有效的白內障預防措施。破譯遺傳性白內障疾病的遺傳學機制，不僅將提高我們對于這種疾病的認識，而且還能幫助我們找到新的策略，來預防和治療白內障。例如，基因圖譜的一次最新突破，將一種突變的羊毛甾醇合酶，確定為常染色體隱性先天白內障的一個致病基因，從而帶領科學家使用羊毛甾醇來逆轉狗成年性白內障中的蛋白質積聚。

　　除了傳統的連鎖和后續基因研究方法——繼續有助于白內障的遺傳學研究，新一代測序技術也加快了我們對于遺傳性白內障相關基因和突變的理解。在65個綜合征和非綜合征先天性白內障患者中，對115個基因進行的靶向測序表明，這一技術可提供更好的診斷和管理預后。該研究小組之前的調查也表明，全外顯子組測序（WES）也為常染色體顯性先天性白內障提供了一種快速而有效的診斷方法。

　　在這項研究中，研究人員對一個常染色體顯性漸進性后囊下內障家族的成員，進行了全外顯子組測序，他們沒有已知的常染色體顯性白內障基因突變，研究人員在Ras相關的GTP結合蛋白A（也稱為RagA GTP酶，RRAGA）基因中，發現了一個新的錯義突變p.Leu60Arg，參與mTORC1途徑。通過對22個先天性或青少年型白內障家族和142名無關患者直接進行篩選，研究人員在兩名無關患者中觀察到了p.Leu60Arg突變和一個5’UTR突變。

　　功能性分析顯示，在人類晶體狀上皮細胞中，RRAGA突變可對mTORC1途徑產生有害影響。因此，這些研究結果表明，RRAGA突變通過破壞mTORC1途徑，與常染色體顯性白內障有關。

　　早在2013年，中科院上海生物化學與細胞生物學研究所李勁松研究組在一項最新研究中，利用CRISPR-Cas9技術，治愈了小鼠的白內障遺傳疾病。專家認為，這項實驗為人類基因治療提供了一條新思路。相關成果在線發表于《細胞—干細胞》雜志。相關閱讀：基因技術治愈小鼠白內障遺傳疾病；李勁松研究組Cell子刊利用CRISPR-Cas9技術治愈小鼠白內障遺傳病。

　　去年7月份由來自四川大學、中山大學、加州大學圣地亞哥分校等機構的研究人員組成的一個研究小組，在新研究中揭示羊毛甾醇（Lanosterol）可以逆轉白內障疾病中發生的蛋白質聚集。這一重要的研究發現發布在《自然》（Nature）雜志上。相關閱讀：四川大學Nature重大成果：白內障的治療新策略。