沈陽藥科大學等:質子泵抑制劑艾普拉唑靶向TOPK激酶抗癌

　　來自沈陽藥科大學、華中科技大學和麗珠制藥的研究人員發表了“Proton Pump Inhibitor Ilaprazole suppresses cancer growth by targeting T-cell-originated protein kinase”的文章，發現質子泵抑制劑艾普拉唑能夠靶向TOPK蛋白激酶，在體內外發揮抗癌活性。

　　這一研究成果近日在線發表于國際知名癌癥期刊《腫瘤靶點》雜志（Oncotarget）。文章的第一作者為博士研究生鄭夢竹和碩士研究生欒珊珊，李華教授、陳麗霞教授和麗珠制藥首席科學家侯雪梅是該論文的通訊作者。

　　淋巴因子激活的殺傷性T細胞來源的蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein kinase，TOPK）是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細胞中呈強表達，而且其表達量與癌癥惡性程度正相關、和疾病的預后負相關，參與腫瘤細胞遷移、侵襲和凋亡的過程，目前已經成為腫瘤治療的潛在重要靶點。

　　研究組在前期工作基礎上，重點研究質子泵抑制劑對TOPK的抑制作用。從質子泵抑制劑中得到和TOPK激酶親和力最好的艾普拉唑，細胞結果顯示艾普拉唑劑量依賴性抑制HCT116，ES-2（TOPK高表達細胞）內Histone H3的磷酸化，并且敲低TOPK減弱艾普拉唑對腫瘤細胞生長的抑制作用，由此可見艾普拉唑靶向TOPK抑制細胞增值。采用凋亡雙染，Hoechst 33342 核染以及western 檢測PARP和caspase 3 三種方法檢測發現艾普拉唑劑量依賴性的促進HCT116和ES-2細胞的凋亡（如下圖）。體內研究發現艾普拉唑口服給藥能明顯縮小荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠的腫瘤體積，降低腫瘤組織中Histone H3的磷酸化水平。

　　艾普拉唑是目前臨床用于胃潰瘍治療的藥物，是麗珠制藥開發的具有自主知識產權的一類新藥，由麗珠集團首席科學家侯雪梅帶隊歷經十余年完成，并在2015年獲得國家科技進步二等獎。此次的研究將艾普拉唑用作靶向抗腫瘤候選藥物，其毒副作用小，能為提高癌癥治療療效、降低花費貢獻力量。

　　目前，李華教授課題組正在將這一重要研究成果進行深入挖掘，擬將艾普拉唑作為改變適應癥的改良型新藥進行申報，并尋找和開發以艾普拉唑為先導化合物的創新藥物，為癌癥靶向治療提供一種新的途徑。