治愈在出生前——記世界首例宮內脊柱裂干細胞治療

CuRe試驗計劃總共治療35名患者。他們將對迄今為止在試驗中誕生的三名嬰兒進行持續的檢測直至6歲，以全面評估手術的安全性和有效性。

出生缺陷的危害性已不必贅述。國家衛健委指出，應采取婚前孕前檢查、產前篩查與診斷、新生兒疾病篩查三級預防措施來減少出生缺陷的發生。不過，在這個體系下，一級、二級預防主要以篩查和診斷為重，對于已然發生的疾病的干預治療往往局限在新生兒階段。事實上，在胎兒出生前，在子宮內就對其進行手術治療，也屬于出生缺陷的二級預防，只是目前還不為大眾所熟知。尤其是對于那些需要盡早采取措施遏制其發展的疾病，如果能把干預治療提前到胎兒階段，不僅能夠挽救許多原本在宮內就被宣判“不適合出生”的幼小生命，還能把疾病在出生后的影響降到最低，提升“患兒”的生活質量。

干細胞療法則被譽為再生醫學，通過利用對干細胞進行體外分離、培養、定向誘導分化等，培養出全新的、正常的細胞、組織、器官再移植到體內，修復或重建正常的細胞和組織，從而恢復機體功能。使用獨特的干細胞“補丁”，在母親子宮內對胎兒進行修復，又將創造什么樣的奇跡？2021年3月2日，經FDA批準，加州大學戴維斯分校的研究團隊宣布啟動世界上第一個宮內使用干細胞治療脊柱裂的臨床試驗CuRe（Cellular Therapy for In Utero Repair of Myelomeningocele），引起不小的轟動。而今，已有三名嬰兒在接受CuRe試驗后出生。

脊柱裂又稱椎管閉合不全，是最常見的神經管缺陷之一，最嚴重時表現為脊髓脊膜膨出（Myelomeningocele，MMC）。大多數的脊柱裂可由母親在妊娠期間補充足量的葉酸來避免。在美國，每天約有4名患有脊柱裂的嬰兒降生。如不進行治療，暴露的脊髓會導致嚴重的神經損傷，導致認知能力、行動能力、排尿和腸道功能等終身障礙。以往研究表明，脊柱裂對患者健康造成的影響會在懷孕期間隨著脊髓暴露時間的延長而增加，在孕中期就進行手術能夠有效預防脊柱狀況不斷惡化帶來的神經損傷，預后好于出生后再進行手術。早在2018年夏天，英國大奧蒙德街兒童醫院、倫敦大學學院醫院以及倫敦大學學院的聯合小組就成功完成了兩例脊柱裂胎兒的宮內手術——打開子宮，暴露出脊柱裂的部分，閉合缺陷，再修復子宮。雖然脊柱裂并未被完全治愈，但孩子出生后的殘疾幾率更低，生活質量也會更好。

不過，加州大學戴維斯分校的研究團隊不想止步于此。他們采用生物材料作為支架固定人胎盤來源的間充質基質細胞（mesenchymal stromal cell）制成“補丁”貼片，覆蓋在胎兒暴露的脊髓上隨胎兒一同發育成長，以期逆轉神經損傷改善胎兒的運動功能。而在這之前，雖然宮內手術已經成為標準治療方案，“但仍有一半以上的脊柱裂兒童無法獨立行走。”世界首位女性胎兒外科醫生、加州大學戴維斯分校健康中心教授兼外科主任、CuRe試驗的首席研究員Diana Farmer說，“迫切需要一種可以預防或減輕這種疾病嚴重程度的治療手段。”

十多年來，Farmer一直致力于這項針對脊柱裂的人體臨床試驗。Farmer專門邀請生物醫學工程教授、開發促進組織再生的細胞療法的領軍人物王愛軍一起成立了外科生物工程實驗室，希望借此找到利用干細胞和生物工程提高手術效果改善手術結局的方法。幾年前，她還與兒科外科醫生Shinjiro Hirose一起創辦了加州大學戴維斯兒童醫院胎兒護理和治療中心，為提高護理標準做準備。CuRe試驗的第一階段得到了來自干細胞機構加州再生醫學研究所（the California Institute for Regenerative Medicine，CIRM）的900萬美元資助。

圖2 Diana Farmer和王愛軍（圖源：加州大學戴維斯分校健康中心官網）

與加州大學戴維斯分校獸醫學院的合作也證實了干細胞治療在動物身上是安全而有效的：對具有MMC缺陷的雙胞胎綿羊實施了宮內手術，接受了干細胞貼片的那只就像正常的羊羔那樣生下來就可以行走，而另一只未接受干細胞貼片的則甚至不能用后腿站立。研究人員認為，是胎盤干細胞和它們分泌的許多重要生長因子——Farmer稱之為“神奇的干細胞汁”——保護了神經元免于死亡。但是，研究團隊還需要在更一個接近人類的動物模型上實施手術，而且在這種動物上脊柱裂是自然發生的。斗牛犬成為了他們的選擇。三色英國斗牛犬Myrtle就是參與試驗的一員，脊柱裂使她大小便失禁和無法使用后軀，而現在，她能夠走路和爬樓梯了。

圖3 斗牛犬Myrtle（圖源：加州大學戴維斯分校官網）

動物實驗給出了漂亮的成績，FDA隨后批準啟動宮內干細胞治療MMC的人體臨床試驗。來自德克薩斯州奧斯汀的Emily成為了該試驗的第一位參與者。就在Emily得知自己發育中的孩子患有脊柱裂的同一天，她也聽說了CuRe試驗，這是她無法拒絕的“救命繩索”。宮內手術計劃于2021年7月12日進行，那時Emily妊娠25周05天。手術用的干細胞貼片誕生于一個GMP實驗室，制作耗費四天時間。外科生物工程中心的科學家Priya Kumar說：“我們花費在拉出細胞上的時間、在支架上種植的時間、移交給手術室團隊的時間，都至關重要。”

Emily，以及40人的手術和細胞準備團隊共同完成了醫學史上的第一次。全身麻醉后，外科醫生在Emily子宮上切開小口，使胎兒飄動到切口附近，暴露出脊柱裂缺損。然后是關鍵時刻：把干細胞貼片放置在胎兒裸露的脊髓上。團隊宣布手術成功。“干細胞貼片放置順利。母親和胎兒都做得很棒！”Farmer說。

2021年9月20日，Emily妊娠妊娠35周05天，Robbie降生了。Farmer對這一天期盼已久，按她預計，如果Robbie未接受治療，那么出生時將會患有腿部麻痹。令人驚喜的是，孩子一出生就開始蹬腿了。Farmer回憶當時依然激動：“我記得很清楚我說，‘天哪，我想她在扭動腳趾！’”盡管觀察的結果并不代表官方的確認，但仍然顯示出巨大的前景。

圖4 Emily和出生15天的Robbie（圖源：加州大學戴維斯分校健康中心官網） 

不過，CuRe團隊對作出結論仍然抱有謹慎態度。他們表示，在試驗的這個安全階段還有很多東西需要學習。CuRe試驗計劃總共治療35名患者。他們將對迄今為止在試驗中誕生的三名嬰兒進行持續的檢測直至6歲，以全面評估手術的安全性和有效性，尤其是在嬰兒30個月大時，重點檢查他們的行走和便盆訓練。

“這次經歷比生活更重要，超出了所有人的預期。我希望這項試驗能夠提高許多患者的生活質量，”Emily說，“我們很榮幸能成為歷史的一部分。”

版權聲明 本網站所有注明“來源：生物谷”或“來源：bioon”的文字、圖片和音視頻資料，版權均屬于生物谷網站所有。非經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任。取得書面授權轉載時，須注明“來源：生物谷”。其它來源的文章系轉載文章，本網所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。