治療目的是防止和減輕癥狀和并發癥，殺滅異常漿細胞，以及延緩疾病進展。
強烈的止痛藥和針對受累骨骼的放射治療有助于減輕嚴重的骨痛。多發性骨髓瘤患者，特別是尿液中查見本-周氏蛋白的，需要大量飲水以稀釋尿液，防止可能加重腎功能衰竭的脫水。保持活動非常重要，過久臥床休息只會加重骨質疏松，更易發生骨折。但是，由于患者骨骼脆弱，應避免跑步和負重活動。
有發熱、寒戰或皮膚發紅等感染表現的病人應當立即就醫，因為需要抗生素治療。盡管紅細胞生成素--一種刺激紅細胞生成的藥物能有效地治療一些病人的貧血，但是嚴重貧血患者需要輸注紅細胞。高鈣血癥可以使用強的松和靜脈輸液治療，有時也采用降鈣藥物雙磷酸鹽治療。別嘌呤醇有益于高尿酸血癥患者。
化療通過殺死異常漿細胞而延緩多發性骨髓瘤的進展。最常用的化療藥物是馬法蘭和環磷酰胺。由于化療殺死異常細胞的同時也能降低正常細胞數，故應當密切監測血象。當正常白細胞和血小板數下降太明顯時，應調整化療藥物的劑量。皮質類固醇如強的松或地塞米松也能作為化療藥物的組成部分。對化療反應性好的病人，干擾素能使反應更持久。
大劑量化療聯合放射治療還處于實驗階段。由于聯合治療毒性反應太大，應當在治療前通過病人的血液或骨髓采集造血干細胞，治療后又回輸回病人體內。一般來講，這種治療方法僅保留給50歲以下的病人。
目前，尚沒有辦法能夠治愈多發性骨髓瘤。但是，上述治療能延緩超過60%以上的患者的病情進展。本病診斷后對化療有反應的病人可望存活2～3年，有時更長。偶爾也有成功治療存活多年的多發性骨髓瘤病人發展為白血病或骨髓中出現纖維化。此種晚期并發癥可能與化療有關，并常常引起病人嚴重的貧血和感染易感性增加。