淺析解離常數的測定在新藥研發中的作用

解離常數(pKa)是弱酸和弱堿類化合物重要的理化性質參數之一，其決定了化合物的溶解度、親脂性、生物富集性、毒性以及藥物分子的吸收、分布、代謝和排泄性質。無論是固體制劑研發，還是液體制劑研發，研究藥物的解離常數對于新藥研發意義重大。修飾藥物骨架的酸性或堿性亞結構可以以獲得理想的pKa從而改變其溶解度和滲透性。

人體中的大部分環境是水相環境，體液、血液和細胞漿液都是水溶液，弱酸弱堿類有機藥物在體液中只能部分解離，以離子型、脂不溶的解離形式或者分子型、脂溶的非解離的形式同時存在于體液中。通常藥物以非解離的形式被吸收，通過生物膜進入細胞后，在膜內的水介質中解離成解離形式而起作用。

解離常數又叫解離平衡常數，可用一定溫度下，弱電解質電離平衡時，已解離的離子濃度的乘積與未解離分子濃度的比值來表示。藥物的解離常數測定，對弱酸、弱堿性藥物特別重要，對藥物的溶解性、穩定性、在胃腸道的吸收具有重要意義。作為藥物的重要理化性質，解離常數可以用于推測藥物的溶解、溶出以及體內分布、代謝和排泄等方面的性質。測定藥物的解離常數，可以為藥物制劑的處方設計、質量標準的研究提供參考，為制劑開發提供理論依據。美迪西是一家新藥研發外包公司，可以根據劑型的特點，結合藥物理化性質和穩定性等情況，考慮生產條件和設備，進行工藝研究，初步確定實驗室樣品的制備工藝，并建立相應的過程控制指標。

解離常數pKa 的測定方法常用的有電位滴定法、分光光度法、薄層色譜法和毛細管電泳法等，如有研究者采用紫外分光光度法測定測定氧氟沙星的2個解離常數。方法是采用紫外分光光度法，分別對氧氟沙星在不同pH值2.87、3.16、4.48、4.98、5.62、6.15、6.86、6.96、7.22、7.72、8.12、8.68、8.90、9.20、9.32、10.20的緩沖溶液中，于293.5nm波長處測定其吸光度，計算解離常數pKa[1]。氧氟沙星在酸性和堿性范圍內存在不同的解離形式，具有2個解離常數，即pKa1、pKa2值分別為5.77、8.44。該研究所建立的測定氧氟沙星的2個解離常數的方法簡便、快速，結果準確、可靠。

燈盞花乙素為燈盞細辛的黃酮類有效成分，在不同pH值下表現為同的解離狀態，而且紫外吸收差異明顯，因而可采用紫外分光光度法測定其pK值。如有研究者采用采用紫外分光光度法研究了燈盞花乙素的解離常數，該方法簡單方便，測得的一級和二級解離常數分別7．77和10．19．此研究結果為預測燈盞花乙素的吸收、分布、代謝和排泄等奠定了理論基礎。

總之測定藥物有效成分的解離常數具有一定的意義，因為藥物有效成分的酸堿性不僅是藥物制劑的生產、制劑、分析及貯存中常要利用的性質，也與藥物在體內的吸收、分布、代謝，以及藥物對皮膚、黏膜、肌肉、內臟的刺激等密切相關。離解常數的測定是藥物制劑處方前研究中的一項重要內容，對于藥物研發意義重大。

[1] 紫外分光光度法測定氧氟沙星的解離常數[J]