海星多羥基甾體皂甙LinckosideA和B首次全合成

　　在一些海洋無脊椎動物，特別是海星和海參中，存在大量的皂甙類化合物。這些次級代謝產物被認為是行動緩慢的海星和海參的防御性物質，用于抵抗被捕食、寄生和感染等。因此，人們相信這類化合物具有諸如抗腫瘤和抗微生物等生理活性，有希望被發展成為治療藥物。然而，這些化合物結構復雜多樣，難以分離獲取，也因此難以開展深入的活性研究。人工合成是獲取這些復雜海洋天然產物的另一途徑，但是，面臨的是合成化學上的挑戰。

　　根據結構特點，海星皂甙可被分成兩大類，即海星皂甙（asterosaponin）和多羥基甾體皂甙（polyhydrosteroid glycosides）。相比之下，多羥基甾體皂甙的結構更多樣，其化學合成更具挑戰性。近期，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室俞飚課題組完成了對Linckoside A和B的全合成，這是對多羥基海星皂甙的化學全合成的首次報道。

　　Linckoside A和B是日本名古屋大學教授Ojika小組從沖繩海域藍海星(Linckialaevigata)中分離得到的一系列多羥基海星皂甙中的主要成份。生物活性測試表明，它們具有促神經生長的活性，并對神經生長因子促進的PC-12細胞的分化有顯著的協同效應。對于這類天然產物的合成挑戰包括：甾核上多羥基（特別是8β－羥基）的引入、手性邊鏈的引入和糖基的引入。俞飚課題組在經歷大量嘗試后，從工業可得的薯蕷皂甙元出發，使用Davis氧化劑和導向還原實現了15α,16β-反式雙羥基的構建，利用環氧水解和Mukaiyama水合反應分別構建了6β-OH和8β-OH。隨后，在Julia烯化條件下連接上邊鏈，并使用該課題組發展的一價金催化的糖苷化方法高收率和高立體選擇性地實現了C29-OH和C3-OH的糖片段連接。最終，以總步驟44步、線性最長32步和0.5%的總收率成功實現了對Linckoside A和B的全合成。

　　該合成工作由俞飚課題組朱大鵬完成，并已于近日在《美國化學會志》上發表（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137doi: 10.1021/jacs.5b11276）。此前，俞飚課題組已實現了對Asterosaponin類海星皂甙的首次全合成。肖國志完成了對墨西哥灣粉紅色大海星（Goniopectendemonstrans）中的海星皂甙Goniopectenoside B的合成，代元偉完成了對越南海星（Astropectenmonacanthus）中的海星皂苷Astrosterioside A的合成，工作分別發表于《歐洲化學》(Chem. Eur. J. 2013, 19, 7708-7712)和《化學通訊》(Chem. Commun. 2015, 51, 13826-13829)。

　　至此，通過人工合成來獲取海星中結構復雜的皂苷分子已成為可能，這為深入研究這類海洋天然產物的生理活性開啟了一扇大門。

　　該工作得到科技部“863”海洋藥物項目（2013AA092903）和國家自然科學基金委重點項目（21432012）的資助。

Linckoside A