病因尚未明確，推測與感染有關。一般認為可能是多種病原，包括EB病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、腺病毒、反轉錄病毒或鏈球菌、丙酸桿菌感染。也有人考慮環境污染或化學物品過敏可能是致病原因流行病學資料和臨床特征都強烈提示，黏膜皮膚淋巴結綜合征與某種傳染性病原因子相關，曾疑為鏈球菌、葡萄球菌立克次體、痤瘡丙酸桿菌變異株及反轉錄病毒等感染所致，但經標準的細菌、病毒培養和廣泛的血清流行病學調查均未獲得證實。
黏膜皮膚淋巴結綜合征流行世界各地，每3～6年發生群體性暴發，以日本和美國夏威夷發病率最高。中國1975年始有病例報道，至今已有數百例。MCLS在嬰兒及兒童均可發病但80%～85%患者為5歲以內，好發于6～18個月嬰兒。男女之比為1.5～1.8∶1無明顯地區性和季節性，多呈散發。傳播途徑不明確。