清華顏寧教授本月連發Nature、Science文章

　　來自清華大學的研究人員報道稱，她們利用脂質立方相結晶法和微聚焦X射線衍射法，揭示出了葡萄糖轉運蛋白識別及轉運配體的分子基礎。研究結果發布在7月15日的《自然》（Nature）雜志上。

　　清華大學的顏寧（Nieng Yan）教授是這篇論文的通訊作者。2007年作為普林斯頓大學博士的顏寧受聘于清華大學醫學院，成為清華最年輕的教授、博士生導師。在回國的幾年間，顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調控通路相關因子的結構生物學研究，在Science、Nature、Cell等雜志上發表多篇重要的論文，并榮獲了中國青年女科學家獎、HHMI國際青年科學家獎等獎勵。

　　葡萄糖代謝對于細胞新陳代謝、生長及維持穩態起著至關重要的作用，而葡萄糖的代謝取決于細胞對葡萄糖的攝取。然而，葡萄糖作為一種有機大分子無法自由通過細胞膜脂質雙層結構進入細胞，細胞對葡萄糖的攝入需要借助細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白（glucose

　　transporters,簡稱GLUT）才能得以實現。人類的14種GLUTs各自呈現獨特的時空分布，顯示出不同的轉運動力學、能力和底物選擇性。

　　GLUT1～4是最明確確定特征的溶質轉運蛋白。GLUT1是第一個被確定特征的轉運蛋白，為認識溶質轉運提供了一個范例。GLUT1廣泛表達于多種組織細胞調節葡萄糖攝取，是負責紅細胞的葡萄糖攝入以及穿越血腦屏障運輸的主要葡萄糖轉運蛋白；GLUT2在胰腺β細胞、腸、腎和肝中表達，可響應喂食或禁食狀態來控制葡萄糖的攝取和外流。；GLUT3被稱作為“神經元葡萄糖轉運蛋白”，主要在神經元中發揮功能，它還負責精子、植入前胚胎和循環紅血細胞的葡萄糖攝取。GLUT4可對脂肪細胞和肌肉中的胰島素做出響應。

　　GLUTs失活性突變或異常調控與許多的疾病，包括GLUT1缺陷綜合癥、Fanconi–Bickel綜合癥、2型糖尿病及阿爾茨海默式癥有關聯。GLUT1和GLUT3在多種不同的實體瘤中過表達。在缺氧情況下腫瘤對于葡萄糖的需求顯著增高以補償ATP的生成，這種現象便被稱作為 Warburg效應。基于過表達GLUTs的癌癥診斷及潛在療法，例如采用正電子發射斷層掃描來監測2-deoxy-2 -[18F]fluoroglucose的攝取，吸引了越來越多的關注。此外，還有一些研究將焦點放在了利用葡萄糖轉運蛋白來提高膜通透性及組織特異性傳送抗癌藥物上。確定GLUTs尤其是與配體構成的復合物的結構對于設計和優化配體的先決條件。

　　在這篇Nature文章中研究人員利用脂質立方相結晶法和微聚焦X射線衍射法，確定了向胞外閉合（outward-occluded）構象下人類 GLUT3與d-葡萄糖復合物的結構，分辨率達到了1.5 ?。這一高分辨率的結構使得能夠辨別出d-葡萄糖的α-和β-異頭物。此外，她們還獲得了分辨率分別為2.6 ?和2.4 ?向胞外開放及向胞外閉合兩種構象下的GLUT3與外表面抑制子麥芽糖復合物的結構。在所有三種結構中，配體主要是由羧端結構域極性殘基協調。跨膜片段 TM7胞外部分顯著局部重排是從向胞外開放構象轉變為向胞外閉合的必要條件。此外，研究人員還比較了面向外的GLUT3結構與向內開放GLUT1的結構。

　　這項研究為了解GLUTs的機制及動力學提供了一個重要的框架，并為有關合理設計和優化配體提供了一些重要的新見解。

　　此外，7月10日的《科學》（Science）雜志上還發布顏寧課題組的另一重大研究成果。清華大學的研究人員通過分析分枝桿菌Insig同系物的晶體結構，并結合一些生化實驗揭示出了這些膽固醇感應蛋白監控膽固醇水平的分子機制。研究結果為進一步地了解Insig和SREBP信號通路的功能和機制提供了一個重要的框架。