溫故知新揭秘蛋白“關閉”信號

　　子曰：“溫故而知新，可以為師矣。”對于科學數據的“溫故知新”，也會收獲新發現。最近，國家“千人計劃”獲得者、中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜的國際交叉團隊，將兩年前所獲得的一套高精度蛋白質數據，用新方法進行“升級版”解析，獲得了重要發現。北京時間7月28日凌晨，國際著名學術期刊《細胞》以封面文章形式刊發這一發現，那篇兩年前的論文則刊發在《自然》上。

　　G蛋白偶聯受體(GPCR)是生命體中與七情六欲、感受知覺相關的一大類蛋白質家族，有800多個成員，還與心臟病、高血壓、糖尿病等疾病息息相關。好像針腳一般七次跨過細胞膜，GPCR的龐大身軀使科學家很難得到它的精細結構，從而真切了解它的功能。2015年，徐華強帶領研究團隊，利用世界上最強光源——美國斯坦福大學的硬X射線自由電子激光，成功解析出視紫紅質與阻遏蛋白復合物的晶體結構，成為該領域里程碑式的事件。

　　“可當時由于這種光源剛開始使用，方法還不完善，我們對數據的解讀并不充分。”徐華強說，兩年前，這個蛋白的尾部沒有被高清晰地解析出來。可就在這段神秘的尾部，蘊藏著一個困擾生命科學界多年的奧秘。

　　生命活動中充滿著各種指令。GPCR活動的信號通路，所需要的最基本的調節信號就是“開”和“關”。然而，長期以來，生命科學家一直不明白，它的“關閉”信號究竟是怎樣執行的。而徐華強團隊的最新發現，則解開了這個謎團：視紫紅質的尾部還有一段氨基酸殘基，它被磷酸化之后，就可以“召喚”阻遏蛋白前來結合，終止蛋白質行使的任務。

　　更有意思的是，研究團隊還發現，這種“關閉”方式在70%以上的GPCR中存在，它們大多數都是需要迅速反應，及時終止任務的。而那些無需及時反應的GPCR，就不具備這個“關閉”裝置。徐華強說，接下來他們還將嘗試在更多膜蛋白中篩選這種“關閉”裝置，看看它是否在更多地方普遍存在。

　　雜志審稿人表示，這一研究發現了GPCR中一種普遍存在的信號傳導方式，回答了一個重要的科學問題。徐華強解釋，GPCR是現在很多上市藥物的作用靶點，但不少藥物存在較大副作用，問題就出在藥物所作用的信號通路并不清楚。比如，有一種治療高血壓的藥物會引起心衰，是因為它同時關閉了一種GPCR蛋白的兩條通路，其中一條可以降血壓，而另一條則會引起心衰。如果可以找到只作用于一條通路的藥物，就可以研發出只降血壓、不引起心衰的新藥，造福人類。