溶血性貧血通常分為內源性與外源性兩類，這種常用的分類法有時在臨床上是難以應用的，因為常有交疊現象發生。系列鑒別診斷法是考慮有發生此病的危險人群(如地理，遺傳，基礎疾病等)，然后再進一步考慮可能的機制：(1)由于血管復合性病變而致的紅細胞阻留(即脾功能亢進或某些形式的體外循環如腎透析)；(2)免疫性損傷(溫抗體或冷抗體介導的)；(3)機械性損傷紅細胞膜(紅細胞碎裂)；(4)紅細胞結構改變(膜異常)；(5)代謝異常(酶缺陷病)；或(6)血紅蛋白異常。
在大多數貧血作診斷時，形態學方面的線索是很重要的，然而對于診斷溶血性貧血的意義是有限的。若發現球形紅細胞，由于其細胞膜的表面積已減少，則可視為活動性紅細胞破壞的最好證據。球形紅細胞是輸血性和溫抗體性溶血性貧血以及少見的先天性球形紅細胞癥的常見特征。平均紅細胞血紅蛋白濃度升高可能是球形紅細胞存在的跡象。平均紅細胞血紅蛋白濃度(及平均紅細胞體積)的升高亦見于冷抗體性溶血性貧血，當血液加溫(在自動計數前，即使短暫手握試管)則上述結果可恢復正常。