潛在的組合性療法或能被基因組揭示

　　乳腺癌是全球女性因癌癥死亡的主要原因，每天全球都有大約1700人因該病而死亡；盡管絕大多數乳腺癌都是可以治療的，但最具侵襲性的乳腺癌亞型—三陰性乳腺癌（TNBC）具有較高的復發率、轉移潛力大，且往往會對常規療法產生一定的耐受性，從而導致患者預后和生存質量較差。近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上題為“In vivo genome-wide CRISPR screen reveals breast cancer vulnerabilities and synergistic mTOR/Hippo targeted combination therapy”的研究報告中，來自麥吉爾大學健康中心等機構的科學家們通過進行一項臨床前研究發現，一種新型的靶向性組合性療法或能有效降低轉移性乳腺癌患者的腫瘤生長，相關研究結果有望幫助開發治療三陰性乳腺癌的新型一線靶向性療法，并有望迅速過渡到人體的臨床試驗階段。

　　研究者Jean-Jacques Lebrun說道，目前針對三陰性乳腺癌并沒有靶向性療法，化療治療甚至還會使得這些腫瘤富含癌癥干細胞，且會對患者帶來不利影響，正如我們在此前研究中觀察到的那樣。雖然大多數乳腺癌都有三種常見的主要受體中的一種，這就好像療法的入門閘口一樣，即雌激素受體、孕激素受體和一種稱之為人類表皮生長因子受體（HER2）的蛋白質，但三陰性乳腺癌并沒有上述三種受體，這類乳腺癌亞型因此而得名；利用諸如基因編輯和全基因組分子方法，研究人員識別出了兩種通路或能在治療性策略中被靶向作用。

　　首先，在第一部分研究中，研究人員識別出了150個新型基因，其要么能誘導腫瘤形成（致癌），要么會抑制腫瘤形成（腫瘤抑制子），為了實現這一目標，研究人員在三陰性乳腺癌臨床前小鼠模型中對近乎2萬個基因（整個人類基因組）進行了篩選，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，他們分別切掉了每個基因并誘導其喪失功能（即基因敲除），截止到目前為止，很少有研究在全基因組范圍內使用這些體內CRISPR篩選技術。

　　隨后研究人員發現，在三陰性乳腺癌中，致癌通路mTOR會被激活，而另外一條名為Hippo的腫瘤抑制子通路則會被抑制，這或許就能幫助解釋為何這些腫瘤如此具有侵襲性和致命性。為了確定本文研究結果的治療相關性，研究人員又進行了進一步的深入研究。通過注意破壞所有基因的功能，他們發現了兩種能參與腫瘤發育調節的主要途徑，如果利用現有的藥物來阻斷致癌通路的激活，并加入一種能促進腫瘤抑制子同路的藥物，研究人員或許就會在阻斷癌癥形成過程中取得一定的治療效果。

　　隨后研究人員分析了能靶向作用這些途徑的現有藥物，并進行了體內和體外試驗，結果發現了兩種有效的藥物：Torin1和維替泊芬（verteporfin）；Torin1是一種能阻斷mTOR信號同路的第二代藥物；而Torin1則是一種通常用于治療視網膜眼病的藥物，其能模擬Hipp通路。研究人員將這兩種藥物混合在一起，并利用是學模型和一種藥理學手段來確定是否這兩種藥物是獨立作用的還是協同作用的。

　　研究人員的研究發現超出了他們的預期，這兩種藥物能以協同的方式來發揮作用，而且利用細胞和患者機體衍生的異種移植模型進行研究后他們發現，這兩種藥物或能有效減少腫瘤在體內和體外的生長。實驗中，研究人員注意到，維替泊芬或能通過細胞凋亡來誘導細胞死亡，而另一方面Torin1則是通過一種非細胞凋亡的機制—巨胞飲（macropinocytosis）的過程來誘發細胞死亡，巨胞飲是一種被稱為“細胞飲水”的內吞過程，其能允許細胞外的所有營養物質和液體內吞入細胞，最終導致細胞內爆以及災難性的細胞死亡。

　　研究者說道，巨胞飲是一種天然的機制，癌細胞會利用巨胞飲來作為自身的優勢，從而快速生長和增殖；如今研究者意識到，當將上述兩種藥物一起使用時，Torin1就能利用這一機制從而促進維替泊芬進入到細胞中，進而增加后期細胞凋亡的效果，而正是這種協同過程就能使得上述兩種藥物有害抑制腫瘤的形成。

　　本文研究結果確定了一種新方法，即通過同時靶向作用促癌和抑癌的機制或信號通路，來有效抑制腫瘤形成，并減輕腫瘤的負擔，即腫瘤的尺寸、體內的癌癥水平等，而針對三陰性乳腺癌患者所提出的靶向性組合性療法或能幫助填補轉移性乳腺癌研究領域的一個重要的醫學空白。綜上，本文研究強調了在癌癥研究中利用體內CRISPR基因組篩查在識別臨床相關和創新性癌癥治療性模式方面的強大力量和穩健性。