通過吸入方式將藥物直接輸送到人體肺部，已是世界公認的哮喘和慢性阻塞性肺病的最好治療方法。而肺部及呼吸道也可作為一個通道，遞送的藥物通過氣道表面進入人體血液系統，然后再進入到身體其他器官，達到全身見效的目的。然而影響藥物在肺部及呼吸道沉積的因素有很多，其中氣霧的粒度大小分布就是最重要的影響因素之一。目前吸入制劑粒度大小測量最經典，同時也是美國藥典和歐洲藥典評價吸入制劑體外粒度分布推薦使用的方法還是慣性撞擊器法，其利用不同大小的藥物顆粒具有不同的動能，從而具有不同的動力學特征而將其分離，從而進一步得到霧滴中不同大小的活性成分的絕對含量。但慣性撞擊器法本身也存在不足，比如測試比較麻煩，尤其是就其洗滌干燥以及色譜分析過程而言，往往測試一個樣品需要較長的時間，這在現代醫藥研發過程中就顯得‘節奏’偏慢。同時隨著吸入制劑研究的發展，大家不但對撳次之間的穩定性有更高的要求，而且希望能夠獲得更多的關于每一撳次的吸入或者噴射過程的信息，但在這些方面，慣性撞擊器法都略顯不足。激光衍射技術恰恰可以彌補這些不足。激光衍射技術是基于不同大小的顆粒其衍射光在空間分布的不同，利用米氏理論反演計算而獲得顆粒體系的粒度分布。雖然該技術也存在不足，比如無法區分輔料和主料、受顆粒的形狀大小影響、無法確認獲得‘真實’的粒度分布等，但其本身快速無損的測試方式、對于噴霧細節的展現、以及快速比對的特點，使其能夠大幅提高在吸入制劑研究和篩選過程中的研究效率。該技術可以跟慣性撞擊器以及USP人工喉聯合使用的優點也為其擴大了應用范圍。本文將介紹激光衍射技術在一些劑型和領域的應用研究。
鼻噴劑
近年來，通過鼻粘膜給藥已被公認為是藥物能被快速高效吸收的給藥方式之一。鼻粘膜細胞上有很多微細絨毛，因此大大增加了藥物吸收的有效面積。由于粘膜細胞下有著豐富的血管和淋巴管，藥物通過粘膜吸收后可直接進入體循環。此外，鼻腔內酶的代謝作用遠遠小于胃腸道，因此，鼻腔給藥系統正日
圖1. 馬爾文噴霧粒度儀測試鼻噴劑粒度分布
益受到人們的重視，包括肽類和蛋白質類藥物的研究。在眾多給藥劑型中，噴霧劑是比較常見的劑型，僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產生的動力使藥液霧化并噴出。由于噴霧劑不含拋射劑，無需使用耐壓容器，目前應用領域越來越廣泛。在鼻噴劑研究過程中，對于鼻噴劑粒度分布大小有兩個因素影響至關重要，即藥物配方和噴射裝置。您通過以下一些模擬實驗可了解到激光衍射技術如何來體現這些影響因素。
首先簡單介紹一下激光衍射技術測量鼻噴劑的一個過程。圖1為馬爾文的噴霧粒度儀，兩端豎起的裝置分別為激光的發射端和接收端，可以自由移動這些裝置以調整空間位置;中間的裝置為鼻噴的觸發裝置，以及按需求設置不同的觸發壓力或者觸發速度(也有用觸發時間的)，同時可以調整噴射角度，這樣便可以靈活快速地調整測試參數。
測試完成后，激光粒度儀將會實時給出整個噴射過程的狀態。圖2為鼻噴劑一個撳次的數據。其中橫坐標為時間，縱坐標為粒徑大小，幾條不同顏色的曲線分別代表D10、D50、D90以及噴射濃度隨噴射時間的變化。整個0.16秒的噴射過程可以被分為三個階段，0-0.02秒為觸發階段，此時顆粒噴出還不穩定，粒度迅速變小，濃度也迅速降低;0.02-0.09秒為穩定階段，此時粒度分布數據趨于穩定;0.09-0.16秒為消散階段，此時粒度分布變得極其不穩定，有大量大顆粒出現。激光衍射技術不但可以給出清晰的變化過程，而且可以給出整個測試過程或者每個階段的平均粒徑。圖3為每個階段的平均粒度分布及粒徑數據顯示圖。
圖2. 鼻噴劑一個撳次整個過程
圖3. 鼻噴劑一個撳次三個階段的分別的粒度分布及累計數據
從圖3也可以看出，初始階段平均粒徑在68微米左右，而穩定后粒徑變小達到37微米，而消散階段粒徑進一步變大達到45微米左右。而圖4則給出了連續4個撳次的噴射數據，這樣
圖4. 鼻噴劑4個撳次的噴射數據
不僅可以看到每個撳次的粒徑變化、粒徑平均值等，而且還可以方便快捷地看到其不同撳次間的數據變化及穩定性。圖5為一款設計為50撳次的噴霧劑配方在整個噴射周期內的粒徑數據。從該數據可以看出，除第一撳次粒徑偏大外，一直到60撳次數據都還是比較穩定，其中41撳次可能是由于操作失敗造成噴射粒徑明顯變大。該操作方法就鼻噴劑以及罐體設計的噴射周期及穩定性提供了良好的數據基礎。
圖5. 一款設計為50撳次的鼻噴劑整個噴射周期內的粒徑數據
除了看撳次間的穩定性外，還可以觀察不同配方、不同噴射泵以及不同噴射口徑對于噴射粒徑的影響。圖6為同一鼻噴劑配方在不同的噴射泵條件下的液滴粒徑大小。
圖6. 同一種鼻噴配方在兩種不同泵條件下的噴射粒徑影響
從該圖可以看出，兩種泵隨著觸發壓力增大，液滴粒徑都在顯著減小，但相比之下，B泵對壓力并不敏感，而A泵在壓力比較低的時候，隨著壓力變化粒徑會發生巨大變化，這些是在泵體設計和選型時必須考慮的問題。
圖7. 不同濃度的PVP對噴射粒徑的影響(A泵)
當然藥物配方對于噴射粒徑也會產生較大的影響。通過一個模擬實驗可觀察結果。在同樣的裝置、同樣的泵速條件下(40mm/S)，分別采用不同濃度的PVP水溶液來觀察霧化效果，PVP濃度分別為0、0.25%、0.5%、1.0%以及1.5%。圖7給出了五種配方下的噴霧中值粒徑結果，從中可以看到，隨著PVP濃度的增加，霧化的粒徑逐漸變大，而且霧化穩定期越來越短，當PVP濃度達到1.5%時，基本已經無法找到穩定的霧化狀態。其原因可能是隨著PVP濃度的增加導致霧化液粘度增加，從而導致霧化液滴粒徑
圖8. 不同濃度的PVP對噴射粒徑的影響(B泵)
圖9. 孔徑更小的噴嘴實驗結果(B泵)
顯著變大，但對于同樣趨勢的配方，我們更換了噴射泵B，結果見圖8.
從該圖可以看到，雖然隨著PVP濃度增加粒度變大的趨勢沒有變，但噴霧穩定性明顯增加，這也說明B泵提供的剪切力完全克服了霧化液粘度增加帶來的波動。為了進一步考察影響噴霧粒徑的影響因素，在保持圖8的實驗條件下，更換了更細的噴嘴觀察霧化效果。圖9展示了PVP濃度在0、0.5%和1.0%三種情況下，在更細的噴嘴下的霧化粒徑結果。從中可以發現霧化液粒徑分布顯著變小，尤其是1.0%PVP濃度下，其霧化液滴中值粒徑由200微米降到120微米左右。
Nebulizer噴霧劑
噴霧劑是指通過壓縮空氣驅動藥液通過噴孔達到分散藥物的給藥劑型。雖然其具有很多
不足，比如體積較大不方便攜帶、完整的霧化系統價格昂貴、只能遞送一個劑量等，但其優點也同樣明顯，比如無需拋射劑、儲罐容器無需加壓、一般采取水性配方輔以固定的輔料等。同時對于吸入劑量較高的藥物(比如諾華公司300mg妥布霉素)，噴霧劑霧化遞送也具有明顯的優勢。再加上可以采取潮式呼吸的方式，目前噴霧劑廣泛應用于醫院急救室，特別是患哮喘或慢阻肺的兒童和老年患者。噴霧劑也是一個非常強調配方和霧化方式的劑型，換句話說，只有一個好的配方搭配以合適的霧化方式，才能夠做出一款好的噴霧劑。當然由于呼吸的模式不同，可能也會對吸入霧滴粒徑產生影響，因此在研究過程中必須考慮到霧化配方、霧化方式以及呼吸模式等。
圖10是馬爾文噴霧粒度儀測試噴霧制劑的一個示意圖。其中兩邊是激光的發射和接收端，緊貼中間的是一個吸入式樣品池，模擬人的呼吸道，而上面白色的彎管為USP人工喉