(一)遺傳
研究顯示炎癥腸病性關節炎具有高度遺傳傾向，遺傳因素在發病過程中起主導作用。涉及的遺傳因素包括HLA-B27基因和HLA-B27以外的相關基因。而以HLA-B27基因與疾病的相關性最為顯著。遺傳易感性導致抗原遞呈異常、自我識別異常、產生針對結腸和結腸外組織的自身抗體等，最終使腸道通透性增加，分泌許多炎癥因子，導致腸道和滑膜炎癥。研究顯示，在炎癥腸病性關節炎患者中，HLA-B27基因出現頻率顯著高于不伴有骨關節病變的患者，與炎癥性腸病伴骨關節病變具有相關性，提示HLA-B27是炎癥性腸病伴骨關節病變的遺傳易感基因，迄今證實與炎癥腸病性關節炎相關的基因位點包括：HLA-B27、腫瘤壞死因子超家族15 (Tumor necrosis factor superfamily 15，TNFSFl5)、自噬體基因ATGl6Ll(2q37)和IL-23等。
(二)感染
傳統觀點認為，HLA-B27的存在限制了CD8T淋巴細胞的功能，胃腸道的炎癥使致病菌激活淋巴細胞，產生針對關節軟骨的抗體，導致關節破壞。有研究證實，CD163作為先天免疫傳感器誘導關節炎癥和炎癥性腸病的產生。在血清陰性脊柱關節炎患者中存在炎細胞從腸道到滑膜遷徙的增加，即使無腸道炎癥的患者也存在黏膜血管的增生和白細胞黏附分子的增多。這同樣證明感染誘發炎性腸病關節炎的可能。
(三)免疫因素
炎癥腸病性關節炎發病時，關節滑膜會出現微小血管增生，大量免疫細胞浸潤，包括CD4及CD8淋巴細胞和巨噬細胞等細胞，近些年隨著對CD4細胞誘導分化的Th17細胞和調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)的深入研究，發現它們所介導的免疫反應是炎癥腸病性關節炎重要的發病機制。