圖1. 胺進攻的環氧化物開環反應: 一個典型的點擊反應。
2001年，Scripps研究所的化學家、諾貝爾化學獎獲得者K.Barry Sharpless提出點擊化學（Click chemistry）概念，其主旨是開辟以碳-雜原子鍵（C-X-C）合成為基礎的組合化學新方法，并借助點擊反應來簡單高效地獲得分子多樣性。點擊化學對化學合成領域有很大的貢獻，在藥物開發和分子生物學的諸多領域中，它已經成為目前最為有用和吸引人的合成理念之一。
化學，是一種致力于使功能與形式緊密結合于其中的構造藝術嘗試。正因為分子的功能是最重要的，從藥物的發現到新塑料、香水、染料等的發明，創造新的功能一直是化學所有努力的目標。而可能的結構的范圍和多樣性是不可限量的，有人做過計算，僅僅9 種最常見的元素就可以組成1063種相對較小的分子，這個驚人的數字大概是太陽中原子數目的100萬倍。
在這個浩瀚的潛在備選分子結構庫中，肯定有著解決各種化學問題的答案，那就是，許多不同的分子有著人們期待的功能。而困難當然就是去找到這些分子。新功能分子的創造，往往是利用類似結構（做出與擁有目標功能的已知結構相類似的結構），或者從未經檢驗的結構中搜尋。即使是后者，化學家們還是傾向于停留在熟悉的區域。部分困難來自于我們現有的工具：當你擁有的僅是用于制造汽車的螺帽、螺絲和扳手的時候，你就很難制造出一輛與汽車區別很大的運輸工具。正是這種連接，這種螺帽2螺絲具體細節的連接，決定了什么可以被組裝起來和什么可以被制造出來。
在現代化學150 余年的歷史中，發展出了將分子片段相互連接的多種技術。其中有相當多是很精致的，要求在嚴格控制的條件下細致地操作高活性的反應物。K.Barry Sharpless給那些最佳的化學反應起了一個名字 “點擊化學”。這些反應易于操作，并能高產率生成目標產物，很少甚至沒有副產物，在許多條件下運作良好（通常在水中特別好），而且不會受相連在一起的其他官能團影響。“點擊”這個綽號意味著用這些方法把分子片段拼接起來就像將搭扣兩部分“喀噠”扣起來一樣簡單。無論搭扣自身接著什么，只要搭扣的兩部分碰在一起，它們就能相互結合起來。而且搭扣的兩部分結構決定了它們只能和對方相互結合起來。
圖2. 點擊化學采用高能量，但帶選擇活性的官能團。
Sharpless及其同事提出來的中心問題就是，能否用這種最佳（“點擊”）化學反應合成的分子來實現希望得到的功能。斟酌避免使用更復雜的合成技巧，對于通常使用復雜方法合成復雜結構的有機化學家來說，完全是一種挑戰（能用簡單的方法合成復雜的結構嗎？而對于功能高分子的合成則是必不可少的，如果不使用符合點擊化學標準的反應，這種合成就無法實現。
點擊化學反應
點擊反應有著下列的共同特征：
（1）許多反應的組件是衍生于烯烴和炔烴，這些都是石油裂化的產物。從能量與機理的角度，碳2碳多重鍵都可以成為點擊化學反應的活性組件。
（2）絕大部分反應涉及碳2雜原子（主要是氮，氧，硫）鍵的形成。這與近年來重視碳2碳鍵形成的有機化學方向不同。
（3）點擊反應是很強的放熱反應，通過高能的反應物或穩定的產物都可以實現。
（4）點擊反應一般是融合（fusion）過程（沒有副產物）或縮合過程（產生的副產物為水）。
（5）很多點擊反應不受水的負面影響，水的存在反而常常起到加速反應的作用。這些特征可在環氧化物與多種不同親核試劑的開環反應中展現出來。如圖1，因為環氧化物是一個張力很大的三元環，開環反應是一個非常有利的過程。然而開環需要在特定的條件下發生:親核試劑僅能沿著C-O鍵的軸向進攻其中一個碳原子，這樣的軌道排列不利于與開環反應競爭的消去反應，從而避免了副產物并得到高的產率。此外，環氧化物與水反應的活性不高，而水的形成氫鍵能力與極性本質都有利于環氧化物與其它親核試劑進行開環反應。
大部分點擊反應許多年前就已經發現并廣泛應用了，但它們尚未被充分地利用。這包括以下的幾類反應（見圖2）。
A.張力環親電試劑的親核開環反應。環氧化物，吖丙啶，吖丙啶離子，環硫離子等三元環的開環反應，都是易于實現和多用途的反應。這一類反應還包括α，β-不飽和羰基化合物的邁克爾加成（Michael addition）反應。
B. 羰基化合物溫和的縮合反應。這類可靠而廣泛應用的反應包括（1）醛或酮與1，3-二醇反應生成1，3-環氧戊環；（2）醛與肼（hydrazines）或胲（hydroxylamine ethers）反應生成腙（hydrazones）和肟（oximes）；（3）α-和β-羰基醛， 酮和酯生成雜環化合物。
C. 環加成反應。通常其反應基團是相對非極性的，這些融合反應涵蓋廣泛的反應，如Diels-Alder反應。最有用的是1，3-偶極環加成反應，其中以疊氮化物和炔的反應最為突出。
疊氮化物-炔環加成反應
點擊化學的目標和思想，在非催化（圖3A）及銅催化（圖3B）的疊氮化物2炔環加成反應中體現得最充分。前者由A. Michael 于1893年第一次報道，并在20 世紀60年代至80年代Rolf Huisgen的研究中得以透徹理解并確立為一類重要的新反應。2001 年，丹麥的Meldal 研究組與美國的Sharpless研究組分別獨立發現了銅催化反應。這一反應需要采用端基炔烴。其中用縮寫AAC（azide-alkyne cycloaddition）代表非催化的過程，用CuAAC 代表銅催化的過程。
圖3. 非催化（A）及銅催化（B）的疊氮化物-炔環加成反應。
由于其反應基團的特殊性質，這些反應非常有用。疊氮化物和炔烴的化學勢能都很高（熱力學不穩定），它們融合成三唑環時放出大于188千焦/摩的熱量。而另一方面，這一反應的速率很慢，對于非活化（不是非常缺電子，也沒有張力）炔烴，一般需要長時間加熱。疊氮化物和炔烴對親核試劑、親電試劑和一般的溶劑均表現出惰性，目前，疊氮化物是唯一有此性質的1，3-偶極試劑。更重要的是，疊氮化物和炔烴幾乎完全不與生物分子發生反應。它們小，不能形成強氫鍵，極性相對弱，對連接在其上的其他結構的性質沒有顯著的影響。而且，它們都可以很容易地引入到有機化合物中。
由于疊氮化物和炔烴的特殊活性：對其它所有試劑的惰性及相互反應的緩慢，它們可被利用于在酶這一“反應容器”中來組裝那些能與酶緊密結合的分子，如圖4所示。這一技術，被稱作“原位點擊化學”（“click chemistry in situ”），用疊氮化物和炔烴來標記那些能結合酶上相近位置的分子。如果這些被標記的分子能夠同時與目標作用，而使得在某個合適的方向上疊氮化物和炔烴足夠的靠近，三唑環就可以生成并把這兩部分與酶結合的組件聯結起來。因為雙臂結合總是比單臂結合要強，于是就可以得到一個能結合得更緊密的分子。這一技術不需要事前了解目標酶的結構，也不需要對酶進行活性測試。因為在這些實驗中，如果疊氮化物和炔烴標記的分子沒有結合到酶模板的合適位置，溶液中疊氮化物和炔烴的濃度使之不足以發生反應，所以，這個可用質譜輕易探測的三唑環產物一旦生成，就證明一個極佳的酶抑制劑的誕生。
圖4. “原位點擊化學”技術。
原位點擊化學（click chemistry in situ）已被用來發現多種酶的高親和力的抑制劑，包括重要的神經遞質酶（neurotransmitter enzyme），如乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase）；新陳代謝酶（metabolic enzyme），如碳酸酐酶（carbonic anhydrase）；和艾滋病毒（HIV）蛋白酶（HIV protease）。在這些和其它的研究中，可以明顯看到三唑環在藥物開發中有著優越的特性。它有著大的偶極距，可以形成強的氫鍵，能夠參與π2堆積作用，三唑環可以多種形色與蛋白發生作用。把兩個“看不見的”組件在酶的空腔中合成三唑環這一發現正影響著原位藥物開發工作中成鍵的選擇性。原位點擊化學技術，作為對傳統藥物合成與篩選方法的補充，正被世界上很多實驗室和藥物公司所采用。
由于銅的細胞毒性和伴隨生理調節（attendant bioregulation），銅催化的反應還未能直接應用于活體細胞中，然而銅催化反應已在有機和材料科學中得到了格外廣泛的應用。這些應用包括合成生物活性化合物，制備蛋白和聚核苷酸的共軛體（conjugates toproteins and polynucleotides），合成染料，對已知高分子的改進和合成新型高分子， 創造響應材料（responsive materials），以及在表面上以共價鍵連結目標結構。其在新藥開發上的應用已有綜述。這個反應正被深入研究，新的應用正在加速出現。
結論
點擊化學是一種簡單的合成方式，以實現和創造新功能物質和材料為目的。它在很大程度上已取得成功，并將得到持續的發展。然而，銅催化的三唑環合成只是目前最成功的例子，它遠不是精華所在。不難理解，很多化學家認為點擊化學僅僅是一個單一的反應。我們希望，隨著時間的推移，學術和實踐經驗能打破這一視野的限制。
點擊化學拓展著結構的領域，這些結構可以由專業化學家，也可以由非化學家合成出來。基本原理很簡單:化合物片斷的連結反應越能抵抗外界影響，就越會有多樣的片斷得以連結以解決各種問題。化學家沒有像活細胞那樣控制反應的能力，也沒有制造如蛋白那樣多功能的大結構分子的能力。所以，大自然可以啟示我們，而我們需要耗費驚人的時間和費用來做出她的復雜分子。如果化學功能是我們的目的，那么，保持簡單是一條值得記住的有益規則。
【參考文獻】
[1] 2001年以來關于點擊化學的文獻，參見<http://www.scripps.edu/chem/sharpless/click.html>， 截至2007 年7 月,這一數字已超過900，其中銅催化三唑成環的反應占了近90 %。