點贊！雙非高校迎來第3篇Nature

　　SARS-CoV-2 Omicron 于 2021 年 11 月出現，并在人群中迅速傳播。雖然最近的報告顯示 Omicron 變體從疫苗和治療性中和抗體中強力逃脫，但該病毒的致病性仍然未知。

　　2022年1月21日，香港大學朱軒/陳福和/袁國勇研究團隊聯合海南醫學院熱帶轉化醫學教育部重點實驗室研究團隊共同通訊在Nature 在線發表題為“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究論文，該研究顯示 Omicron 變體的復制在 Calu3 和 Caco2 細胞中顯著減弱。進一步的機制研究表明，與 WT 和以前的變體相比，Omicron 變體在跨膜絲氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的使用方面效率低下，這可以解釋其在 Calu3 和 Caco2 細胞中的復制減少。

　　與 WT 和 Delta 變體相比，感染的 K18-hACE2 小鼠的上呼吸道和下呼吸道中的 Omicron 復制顯著減弱，這導致其肺部病理學得到顯著改善。與 SARS-CoV-2 WT、Alpha、Beta 和 Delta 變體相比，Omicron 變體感染導致的體重減輕和死亡率最小。總體而言，該研究表明與 WT 和以前的變體相比，Omicron 變體在小鼠中的病毒復制和致病性減弱。

　　另外，2021年3月16日，香港大學，海南醫學院等多單位合作，袁國勇等團隊在Nature 在線發表題為“Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2”的研究論文，該研究顯示氯法齊明是一種具有良好安全性的抗麻風病藥物，具有泛冠狀病毒抑制活性，并且可以拮抗SARS-CoV-2和MERS-CoV在多個體外系統中的復制。發現FDA批準的分子抑制病毒刺突介導的細胞融合和病毒解旋酶活性。在SARS-CoV-2發病機理的倉鼠模型中，氯法齊明的預防或治療性給藥顯著降低了肺中的病毒載量和糞便中的病毒脫落情況，并且還減輕了與病毒感染有關的炎癥。氯法齊明和瑞德昔韋的組合應用在體內和體外均表現出抗病毒協同作用，并限制了上呼吸道病毒的脫落情況。由于氯法齊明具有口服生物利用性，并且制造成本相對較低，因此，對于住院的COVID-19患者，尤其是在發展中國家，它是門診治療和基于瑞德地韋的聯合治療的有吸引力的臨床候選藥物。綜上所述，該研究數據提供了證據，證明氯法齊明可能在控制當前大流行的SARS-CoV-2，以及可能最重要的是在未來出現的CoV中發揮作用(點擊閱讀)。

　　2021年2月22日，廈門大學，復旦大學，海南醫學院，西安交通大學，哈佛大學等多單位合作(廈門大學為第一單位)，王傳超等作為通訊在Nature 在線發表題為“Genomic Insights into the Formation of Human Populations in East Asia”的研究論文，該研究報告了來自166個東亞人的全基因組數據，可追溯到公元前6000年– 1000年和46個現今群體。該研究關注從四個地區的全新世擴張。首先，蒙古和阿穆爾河流域的狩獵者采集者由蒙古語和通古斯語使用者共享血統，但沒有攜帶西遼河農民血統，這與他們的擴張傳播這些原始語言的理論相矛盾。其次，公元前3000年左右的黃河流域農民很可能傳播漢藏語言，因為他們的祖先分散到西藏，在某些群體中占約84%，在中原地區，漢族占約59-84%。第三，從公元前1300年到公元800年的中國臺灣人約有75%的祖先來自現代的南澳大利亞人，泰卡代語和大洋洲語系人，這些人很可能來自長江流域的農民。中國臺灣古代人還從約有25%的祖先起源于與黃河農民有關但又與黃河農民不同的北部血統，這意味著南北向進一步擴展。第四，Yamnaya草原牧民的祖先大約在公元前3000年到達蒙古西部，但是即使它如期傳播了Tocharian Indo-European語言的祖先一樣在中國西部持續存在，也被先前建立的宗族取代。后來的兩個基因流影響了蒙古西部：在公元前約2000年之后，具有Yamnaya和歐洲農民血統的移民，以及后來來自圖蘭的血統的群體發生了偶發性影響。總之，這些結果對于東亞人口的線索形成具有重要的指導意義(點擊閱讀)。

　　2021年11月26日，世界衛生組織將一種正在引起廣泛流行的新型冠狀病毒變種正式宣布成為全球第五個“關切變異株”(VOC)，并命名為奧密克戎變異株(Omicron)。根據最新的科學證據顯示，由于刺突蛋白上攜帶的多位點突變，奧密克戎株具有高傳染性以及高度免疫逃逸特性，從而顯著降低疫苗接種的保護力和治療性中和抗體的效能。但是，對于此變異株在細胞內的復制能力及其體內致病力仍然知之甚少。團隊首先通過在人肺上皮(Calu3)和人腸上皮(Caco2)細胞感染Omicron及Omicron(R346K)變異株發現，其復制能力以及引起細胞病變的致病力相較野生型SARS-CoV-2 顯著減弱，而不同于包括Alpha系、Beta系、Delta系在內的關切變異株均表現出與野生型毒株相若甚至略微增強的復制能力。值得關注的是，在猴腎細胞(VeroE6)中Omicron與野生型毒株復制能力的差異縮小。

由于新冠病毒入侵人肺上皮和腸上皮的主要方式為細胞膜蛋白跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)依賴的細胞膜融合，猴腎上皮細胞卻缺乏TMPRSS2從而無法有效地介導細胞膜融合的病毒入侵。因此團隊進一步推測認為，Omicron在不同細胞系中復制能力的差異，可能與該病毒的刺突蛋白攜帶多個位于蛋白酶切割位點的突變有關，其利用細胞膜蛋白酶TMPRSS2的能力下降，影響病毒入侵能力從而導致其復制能力減弱。假病毒實驗證實，相較于野生型毒株以及其他關切變異株，Omicron對TMPRSS2的利用能力普遍下降6.6-47.4倍，同時對TMPRSS2抑制劑的敏感性顯著降低。類似地，感染性實驗也得出與假病毒實驗一致的結論，驗證了Omicron在病毒依賴TMPRSS2蛋白酶進行入侵的宿主細胞中，其復制能力下降與刺突蛋白被TMPRSS2切割的能力下降直接相關的假設。

　　團隊進而利用K18-hACE2轉基因小鼠進一步研究Omicron在體內的復制能力以及對機體的致病力。感染性動物模型證實了細胞水平的發現，表明在小鼠鼻腔上皮以及肺上皮中，Omicron具有相較于野生型和其他關切變異株顯著下降的復制能力。更重要的是，Omicron感染所引起的肺組織病理變化更弱，而且在感染小鼠中致死率更低。

總體而言，本研究從病毒學的角度為奧密克戎變異株的感染力以及致病力提供了重要的科學證據，為制訂公共衛生政策、控制病毒感染和傳播打下了堅實的基礎。結合現有的科學證據提示，當前的全球疫苗接種策略已迫使SARS-CoV-2進入新的進化軌跡，以降低病毒本身的復制適應性以換取在免疫宿主中更優異的免疫逃逸能力。現行的疫苗接種策略包括加強針的接種可能會進一步引導病毒突變及減弱，因此加強對變異株的監測具有重要公共衛生意義。香港大學帥惠萍博士、陳福和醫生、胡冰杰、柴悅、袁梓泰和海南醫學院尹飛飛博士為共同第一作者。香港大學為本文的第一作者單位，海南醫學院熱帶轉化醫學教育部重點實驗室、海南省院士工作站、海南醫學院-香港大學熱帶傳染病聯合實驗室為本文的第二、三、四作者單位。

　　注：部分解析來源于海南醫學院。參考消息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-022-04442-5https://www.nature.com/articles/s41586-021-03431-4https://www.nature.com/articles/s41586-021-03336-2