狼瘡樣綜合征的病因還不十分清楚，可能是多因素多原因的。藥物引起本病的報道較多。能引起狼瘡樣綜合征的藥物。在特發性系統性紅斑狼瘡發病機制尚未完全弄清楚的今天，欲闡明藥物誘發的狼瘡樣綜合征的發病機制，是相當困難而又復雜的問題。最早發現本綜合征家族成員中有肌肉骨骼系統疾病，并有很多家族成員有血清學異常。這些病人在停藥以后，其癥狀還能持續存在，這一事實也說明他們有潛在性狼瘡的自然發病傾向但這種學說未得到廣泛的承認。通過對普魯卡因胺引起本綜合征的研究發現，這些病人在用藥以前，不論是LE細胞還是其他血清學反應均為陰性，而在用藥過程中轉為陽性用藥前ANA陰性，用普魯卡因胺后進行觀察，約50%在用藥2～18個月后ANA轉為陽性，其中有部分病人出現輕度紅斑狼瘡癥狀。這又說明本綜合征與所謂狼瘡素質無關，只能說是由普魯卡因胺引起的狼瘡樣改變
從引起本綜合征的各類藥物來看，它們之間并無化學上或藥理上的共同特征但是，除青霉素之外，其他藥物都需大劑量而長期用藥(至少2個月以上)方能引起本綜合征。