生化與細胞所發現TDP43蛋白中的淀粉樣核心序列

　　7月5日，國際學術期刊The Journal of Biological Chemistry發表了中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨課題組的研究論文——Structural Transformation of the Amyloidogenic Core Region of TDP-43 Protein Initiates Its Aggregation and Cytoplasmic Inclusion。該論文發現了TDP-43蛋白C-端區域的淀粉樣核心序列，闡明了該序列在TDP-43蛋白的結構轉換、淀粉樣積聚和包涵體形成過程中的重要作用。

　　肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和額顳葉變性(Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD) 是兩類臨床表征相似的神經退行性疾病，主要病理特征是神經元的退化，而且在這些神經細胞內檢測到大量包涵體的存在。胡紅雨課題組先期的研究工作闡明了 TDP-43蛋白的35-KDa裂解片段TDP-35是其在細胞質內形成包涵體的主要原因，并且包涵體的形成引起該蛋白質參與RNA加工功能的改變 (Che-MX，et al. FASEB J，2011, 25: 2344)。

　　研究人員蔣蕾蕾和車美霞等利用生物化學和細胞生物學方法，首先鑒定出TDP-43蛋白C-端區域的淀粉樣積聚核心序列。利用核磁共振法解析了該核心序列形成螺旋-轉折-螺旋的結構;用圓二色性譜研究發現，隨著積聚過程的發生，該核心序列的結構由α-螺旋轉變為β-折疊。體外研究表明，野生型TDP- 43容易積聚并形成沉淀，而突變或缺失此核心序列的TDP-43則不容易積聚和沉淀。類似的，野生型TDP-43通過裂解成TDP-35片段，容易在細胞質內形成包涵體，而核心序列突變或缺失的TDP-43在細胞質內形成包涵體的能力大大降低。這些研究結果提示，淀粉樣積聚核心序列是TDP-43蛋白在病理情況下形成積聚和包涵體的一個重要因素，加深了人們對于細胞內包涵體形成和這兩類神經退行性疾病病理發生過程的認識。

　　該項研究工作得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院的經費支持。