生化與細胞所腫瘤的靶向基因病毒治療研究獲新成果

　　3月17日，基因治療領域國際專業期刊《基因治療》（Gene Therapy）在線發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所劉新垣院士研究組關于“腫瘤的靶向基因-病毒治療”（Cancer Targeting Gene-Viro-Therapy, CTGVT）策略的最新研究成果。

　　盡管癌癥治療領域在過去幾十年中取得了較大的進展，肝癌仍然是所有惡性腫瘤中最難治愈的種類之一。根據美國國立衛生研究院癌癥研究所“監察、流行病學和最終結果”(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)數據庫公布的1975-2006年度癌癥統計綜述，美國1999-2005年原發性肝癌及肝內膽管癌病人的5年相對存活率為13.0%，僅高于胰腺癌病人（5.7%）。肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）作為最常見類型的肝癌和世界第五最頻發的惡性腫瘤，是造成癌癥相關死亡的第三大原因。因此，急需開發高效及安全的肝癌治療新方法為臨床服務，而生物治療是最有前景的備選方案之一。

　　劉新垣研究組博士研究生曹欣等以SV40 enhancer/AFP復合啟動子控制腺病毒E1A的表達，并缺失腺病毒在正常細胞中復制必需而在腫瘤細胞中復制非必需的E1B 55K蛋白，構建了靶向甲胎蛋白（AFP）陽性肝癌的雙調控溶瘤腺病毒載體Ad?AFP?E1A?E1B (Δ55) (簡稱Ad?AFP?D55)。與僅缺失E1B 55K蛋白的單調控溶瘤腺病毒ZD55（ONYX-015類似物）相比，Ad?AFP?D55不僅具有肝癌靶向性，對正常細胞的安全性也有所提高，對裸鼠全身系統給藥后肝毒性明顯低于ZD55。為了提高對腫瘤的殺傷能力，研究人員又將腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)基因表達框插入腺病毒基因組中，即構成雙調控基因-病毒系統Ad?AFP?D55-TRAIL。雙調控腺病毒載體Ad?AFP?D55及Ad?AFP?D55-TRAIL能選擇性地在AFP陽性的肝癌細胞中復制，并引起宿主細胞的強烈自噬作用，而TRAIL基因的引入則可促腫瘤細胞的凋亡。雙調控基因-病毒系統Ad?AFP?D55-TRAIL在體外和體內均顯示出良好的抗肝癌活性，這是因為溶瘤病毒本身即有抗癌作用，作為載體它還能特異性地（即靶向性）在癌細胞中復制數百倍，使其所攜帶的基因也隨之復制數百倍，表達量也大大提高；故CTGVT的抗癌作用大增，既比相應單獨基因治療的抗癌效果好，也比相應溶瘤病毒治療的抗癌效果好，成為今后的發展方向。研究組提出的CTGVT現已成為國際熱門課題，產業化的前景光明。

　　該課題得到了國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家高技術研究發展計劃（863計劃）、國家自然科學基金項目、中國科學院知識創新工程重要方向項目和上海市科委項目的經費支持。