生物應答調節與免疫治療（二）

  （三)細胞因子及細胞因子活化的免疫細胞

　　1．細胞因子細胞因子是機體免疫細胞和一些非免疫細胞產生的一組具有廣泛生物活性的異質性肽類調節因子，包括：①白細胞介素（ILS)；②集落刺激因子（CSF)；③干擾素（IFN)；④腫瘤壞死因子（TNF)；⑤轉化生長因子（TGF)；⑥小分子免疫肽，如轉移因子、胸腺肽等。各種細胞因子的生物學功能，請參考第六章。它們的臨床治療，目前主要有兩個方面：

　　（1)促進造血與免疫功能重建：在放射性骨髓損傷，腫瘤放療及化療后以及骨髓移植后，機體的免疫功能十分低下，極易受細菌、病毒及其他致病因子的感染。大多數細胞因子除作用于成熟的免疫細胞，參與免疫應答的調節外，還具有促進骨髓干細胞增殖、分化心及促進T細胞在胸腺內發育的作用。如各各CSF、EPO、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、干細胞因子（SCF)等都可刺激不同的造血干細胞的增殖分化。不同細胞因子之間可協同促進造血與免疫功能的重建。

　　（2)惡性腫瘤的治療：一些細胞因子，如TNF本身就有殺腫瘤細胞作用。但大多數細胞因子本身并不能殺傷腫瘤細胞，但可通過增強免疫系統的功能來抑制腫瘤的生長。IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等都有這種作用。但細胞因子單獨應用，需大劑量，毒副作用強，因此目前認為細胞因子聯合應用或細胞因子與抗腫瘤藥物聯合應用，可以提高腫瘤的治療效果，減少副作用。

　　2．細胞因子活化免疫細胞細胞因子腫瘤治療中的另一種方法是通過體外與免疫細胞共育，以使這些細胞活化，然后再回輸入患者體內，進行過繼免疫細胞療法。在這方面研究得最多的是淋巴細胞激活的殺傷細胞（lymphokine activated killer cell,LAK)和腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)。LAK是從腫瘤患者外周血中分離的單個核細胞，在體與IL-2共育，使之活化并增殖后，回輸入病人體內，可抑制腫瘤生長。TIL是從手術切除的患者腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，它們在體外經IL-2活化并增殖后，再回輸入患者體內，具有比LAK細胞更強的殺腫瘤活性。LAK和TIL回輸體內后，必需同時應用大劑量的IL-2才能維持其活性。據國外報道，大約有20%～30%的患者對這種過繼轉移免疫細胞療法有效，其中以黑色素瘤和腎癌最為敏感。我國用胎脾和胎胸腺細胞經體外IL-2活化后，進行了過繼轉移治療腫瘤也取得了相同的治療效果。

　　（四)腫瘤疫苗

　　腫瘤疫苗與傳統疫苗在概念上不同，它主要不是用于腫瘤的預防，而是通過瘤苗的接種來刺激機體對腫瘤的免疫應答來治療腫瘤。由于人腫瘤相關抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激機體的免疫應答，因此單純用自身或同種腫瘤細胞作瘤苗治療腫瘤的效果不好。用腫瘤細胞卡介苗等佐劑聯合應用，能提高免疫應答效果，在一些晚期腫瘤患者取得了一定的治療效果。說明用腫瘤疫苗激發機體的抗腫瘤免疫應答是完全可能的。

　　目前，腫瘤疫苗主要有二類：第一類對腫瘤抗原表位性質的研究，導致了腫瘤分子疫苗的產生。具有腫瘤抗原決定基的肽疫苗和多糖疫苗已在研制，有的已在臨床試用。此外，利用某種抗獨特型抗體個有抗原內影像的特點，研制腫瘤獨特型疫苗的工作也在進行中。第二類，確定了抗腫瘤免疫應答的主要效應細胞是TC細胞，導致了基因轉染的腫瘤細胞疫苗的出現。TC細胞識別腫瘤表面的肽抗原（peptide)與MHCⅠ類分子的復合物，必需要有第二信號才能活化。這個第二信號可以由TC細胞表面的CD28分子與粘附分子B7的結合來提供。B7分子主要存在于活化的B細胞和抗原呈遞細胞表面。在通常性況下，腫瘤細胞合成的胞內抗原經胞內降解、處理后，形成的腫瘤肽抗原與MHCⅠ類分子結合后，共表達于瘤細胞表面。其表面的肽抗原-MHCⅠ類分子復合物被TC細胞識別，同時其表面B7分子也與TC細胞的CD28分子結合，這樣TC細胞就可被活化，從而殺傷帶有該肽抗原的腫瘤細胞。大多數腫瘤細胞由于沒有B7分子，因此腫瘤細胞雖具有肽抗原與MHCⅠ類分子的復合物，但由于不能提供第二信號，所以不能活化TC細胞。如果用B7分子的基因轉染腫瘤細胞，使之表達膜B7分子則這種腫瘤細胞就可以直接活化TC細胞，并被其殺傷。因此，B7分子又稱為共刺激因子（costimulating factor)。此外，用IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等基因轉染的腫瘤細胞本身可以分泌這此細胞因子，導致抗腫瘤免疫應答的產生。實驗研究發現，接種了這種工程化的腫瘤細胞后，原先已生長的親本（parent)野生型腫瘤細胞也開始消退；并且以后再接種野生型的腫瘤細胞也不再生長，這說明工程化的腫瘤細胞具有典型的抗腫瘤疫苗效應。有意義的是，用放射線將這種工程瘤苗殺傷死后，仍然可以獲得相同的抗腫瘤效果。這就為腫瘤疫苗的研制展示了光明的前景。