中國科學院生物物理研究所劉志杰課題組與合作者成功解析了人源大麻素受體CB1（human Cannabinoid Receptor 1, CB1）與激動劑——四氫大麻酚（THC）類似物復合物的三維精細結構，揭示了大麻素受體在激動劑調控下的結構特征和激活機制。北京時間7月6日凌晨，該項成果以Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1 為題在國際學術期刊《自然》（Nature）上發表，并作為重點文章推介。
G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是人體內最大的細胞膜表面受體家族，在細胞信號轉導過程中發揮核心作用。GPCR也是藥物研發領域的“寵兒”，目前有近40%的上市藥物以GPCR為作用靶點。GPCR家族成員具有非常保守的七次跨膜螺旋結構，配體與受體結合后，通過跨膜區的構象變化，將信息傳遞到細胞內。配體的性質決定GPCR的狀態：起激活作用的配體（激動劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發揮。針對不同的GPCR，激動劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發價值。
大麻素受體CB1是人類中樞神經系統表達量最高的GPCR之一，其配體（包括激動劑和拮抗劑）可用于治療疼痛、炎癥、神經退行性疾病、肥胖癥以及肝纖維化等。去年10月，劉志杰課題組率先在《細胞》（Cell）上發表了人源大麻素受體CB1與拮抗劑小分子AM6538復合物的高分辨率三維結構，該結構揭示了CB1在非活化狀態下的構象以及拮抗劑小分子與受體之間的作用模式，對設計更加特異、副作用更小的拮抗劑類藥物具有極大的促進作用。而激動劑小分子，例如大麻里的主要精神類成分THC，是如何與CB1相互作用以及受體的活化機制等尚不清楚。
目前已經解析的GPCR三維結構中大部分是與拮抗劑配體的復合物，與激動劑結合的活化狀態的GPCR構象非常活躍而且不穩定，解析其復合物結構的難度相對較大。為獲得大麻素受體CB1與激動劑復合物的三維結構，劉志杰課題組與美國東北大學的Makriyannis實驗室合作，基于THC，設計和篩選了一系列特異性高、結合力強的激動劑小分子。經過多輪蛋白純化及結晶條件篩選和優化后，成功解析了CB1與兩種新型激動劑小分子AM11542和AM841的三維精細結構。該結構不僅揭示了激動劑小分子與CB1的相互作用模式，更重要的是，與之前解析的CB1與拮抗劑小分子復合物結構相比發生了很大的構象變化。其中結合口袋體積的變化53%（激動劑的結合口袋體積：383埃3，拮抗劑的結合口袋體積：821埃3，1埃= 10-10米）以及受體的整體結構變化包括蛋白的N端以及七次跨膜螺旋的構象的顯著變化（RMSD （均方根偏差）為3.5埃）是在以往解析的GPCR結構中變化最大的。這些結構特征也從分子水平解釋了為什么大麻素受體CB1可以與多種不同類型的配體相互作用，參與和調控人體中多種非常重要的生理活動，同時也為今后針對GPCR的藥物設計提供了新的思路。
該研究的另一重要發現是，首次從三維結構上觀測到兩個氨基酸（Phe2003.36 and Trp3566.48）在受體激活過程中的協同構象變化，研究人員將其稱之為“twin toggle switch”，這一協同變化效應可能與CB1的活化機制密切相關。此外，通過基于該晶體結構與不同類型CB1激動劑的分子對接及動力學模擬分析，得到了不同配體的結合模式并進行了功能性實驗驗證。為設計針對CB1的激動劑類藥物分子以及探究CB1受體的活化機制提供了非常重要的結構基礎。
中科院生物物理所博士研究生華甜是該文的第一作者，研究員劉志杰是該文的共同通信作者。參與該研究工作的合作單位包括：上海科技大學iHuman研究所、美國東北大學(Northeastern University)、南加州大學(the University of Southern California)、Scripps研究所(The Scripps Research Institute, Florida)、北京計算科學研究中心和GPCR研究聯盟(GPCR Consortium)。
該研究得到了國家自然科學基金委、科技部、上海市政府、美國NIH的資助和支持。