1.與抗凝血藥如雙香豆素等同服，后者可抑制藥物代謝酶，使甲苯磺丁脲代謝減慢，降血糖作用增強。此外，甲苯磺丁脲與血漿蛋白結合率較高，可置換已與血漿蛋白結合的雙香豆素，從而使抗凝血作用增強。故兩藥應避免合用。
2.與氯霉素合用，后者可抵制肝臟微粒體內藥酶的活性，使甲苯磺丁脲的代謝減慢，半衰期延長，降血糖作用延長。
3.與利福平合用，后者為強肝微粒體酶誘導劑，此酶加速甲苯磺丁脲的代謝，使其血濃度降低，降血糖作用減弱。
4.與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、磺胺藥、丙磺舒等合用，后者能競爭性地與血漿蛋白結合，使甲苯磺丁脲游離藥物濃度上升，降血糖作用增強。
5.與噻嗪類利尿劑、糖皮質激素、生長激素、胰高糖素、口服避孕藥、苯妥英鈉、碳酸鋰、巴比妥類等藥合用，后者能使血糖升高，降低甲苯磺丁脲的降血糖作用。
6.與氯丙嗪合用，后者能抑制胰島素的釋放，使腎上腺素分泌增加，使血糖升高。
7.與β受體阻斷劑合用，后者能抑制甲苯磺丁脲促使胰島素釋放的作用，使降糖作用下降。
8.芬氟拉明能增加骨骼肌對葡萄糖的吸收，使血糖降低。與降糖藥合用有相加作用。
9.單胺氧化化酶抑制劑（MAOI）能促使胰腺釋放胰島素，與甲苯磺丁脲合用時，甲苯磺丁脲能加強MAOI的作用。
10.咪康唑、奎寧或奎尼丁有降血糖作用，與甲苯磺丁脲合用時應適當減少甲苯磺丁脲用量。
11.甲苯磺丁脲能增強乙醇毒性，治療期間應戒酒。