電刺激激活免疫系統神經和免疫系統研究開啟一場革命

SetPoint公司的植入式電刺激器可以對迷走神經施加電刺激

　　每一天，無論在干什么，Katrin要進行6次電刺激。每隔一段時間，她就會從口袋里取出一小塊磁鐵，然后把它放貼在鎖骨的皮膚上。之后，她會受到 60 秒鐘的電刺激，她的喉嚨能感受到輕微的震動。如果她這時說話，就會有顫音。過一會兒，這種感覺會消失。

　　這塊小磁體能啟動植入她體內的一個設備，使之發射一系列毫安級別的電脈沖——這和常見助聽器中的電流是一樣的。這些脈沖能刺激她的迷走神經（連接著腦干和身體幾大器官，包括心臟和腸道的神經纖維）。

　　一場革命

　　自 20 世紀 90 年代起，迷走神經刺激技術就被廣泛用于治療癲癇，并且自 21世紀初期曾被用于治療抑郁癥。今年70歲的Katrin是荷蘭阿姆斯特丹的一名健身教練，她的名字可能會出現在電刺激治療的歷史記錄中。因為Katrin用電刺激控制類風濕關節炎。5年前，她加入了一項臨床試驗。該試驗是首個探索電刺激在治療自身免疫性疾病的臨床潛力的試驗。

　　該臨床試驗負責人、美國紐約費恩斯坦醫學研究所神經外科醫師Kevin Tracey認為，迷走神經是神經—免疫系統聯系的主要組成部分。他指出，電刺激在紅斑狼瘡、克羅恩病等自身免疫性疾病上，可能比藥物更有效。

　　如果Tracey能成功，那么使用電刺激調控免疫系統將會是免疫學領域的重大突破。

　　俄亥俄州肯特州立大學神經科學家 Dianne Lorton 表示，Tracey是研究神經和免疫之間關聯的先鋒。但她和其他研究者警告說，目前神經回路的抗炎機制還不明確。

　　Tracey也同意這一觀點，但他仍然覺得電刺激具有巨大潛力，并指出“在有生之年，我們將會看到某些儀器會替代掉藥物”。Tracey 認為，對迷走神經或其他周圍神經施加電刺激可以治療許多疾病，包括糖尿病、高血壓和出血。“這開啟了一個新的領域。”他說。

　　電擊的價值

　　Tracey 研究神經免疫純屬偶然。1998 年，他正在研究一種名為 CNI-1493 的實驗藥物，其能通過降低一種免疫蛋白——腫瘤壞死因子—α（TNF-α）的水平遏制動物炎癥。

　　CNI-1493 通常被用于靜脈注射，但有一天，Tracey 決定將其注射入大鼠的大腦，以觀察腦卒中是否會降低 TNF-α的水平。但接下來發生的事情讓他大為驚訝。

　　向大腦內注射CNI-1493減少了大鼠整體TNF-α的產生。其他實驗也表明，大腦注射藥物，比靜脈注射有效得多，前者的效力是后者的10萬倍。Tracey推測，CNI-1493能作用于神經信號。

　　后續實驗支持了這一想法。他將CNI-1493 注入大腦幾分鐘后，觀察到大鼠的迷走神經被激活。迷走神經調節了一些非自主功能，包括心率、呼吸和腸道推動食物的肌肉收縮等。而且，Tracey認為，迷走神經或許可以控制炎癥。他切斷迷走神經后，CNI-1493的作用消失了。Tracey指出，這個發現意味著，或許不需要藥物就能刺激迷走神經。

　　接著，他進行了一個關鍵性的實驗。他給大鼠注射了致命劑量的內毒素。內毒素的作用大致模擬了人類的敗血性休克。然后，Tracey使用電極刺激動物的迷走神經。結果顯示，治療組血液中的TNF-α含量為對照組的1/4，并且沒有發生休克。

　　Tracey立刻意識到，迷走神經刺激能阻止TNF-α和其他炎癥分子的激增。但要將該技術延伸到炎癥治療上，Tracey需要更清晰地了解電刺激對免疫系統的作用機制和可能的副作用。

　　接下來15年里，Tracey團隊進行了一系列動物實驗，以確定迷走神經刺激的作用位置和機制。這些實驗似乎表明，當迷走神經被刺激時，信號將傳導到腹部，然后通過第二神經進入脾臟。

　　脾臟作為免疫“停車站”，循環免疫細胞會定期在這里停留一段時間，然后返回血液。Tracey團隊發現，進入脾臟的神經會釋放一種名為去甲腎上腺素的神經遞質，作用于脾臟中的T細胞。

　　Tracey指出，T細胞被激活后，會釋放另一種乙酰膽堿的神經遞質，然后乙酰膽堿與脾臟中的巨噬細胞結合。當注射內毒素后，這些免疫細胞通常會釋放 TNF-α到血液中。但巨噬細胞在乙酰膽堿作用下，會減少炎性蛋白的產生。

　　2014 年，日本大阪大學神經免疫學家Akiko Nakai報道證實，交感神經刺激T細胞限制了它們離開淋巴結并進入循環，從而抑制這些細胞引起身體其他部位的炎癥。但在許多自身免疫性疾病中，這種神經信號常被阻斷。

　　Lorton 和孿生姐妹、加州洛馬琳達大學神經學家Denise Bellinger發現，自身免疫性疾病大鼠模型中的交感神經通路存在突變。人類也是如此。由于交感神經過度釋放去甲腎上腺素，并因此受損，從而導致這些交感神經失去對炎癥的抑制作用。隨著疾病的進展，這些神經再次回到免疫系統——但這次它們并不調控T細胞，而是與其他免疫細胞亞群形成聯系。這些重新排列的神經通路實際上會促進炎癥。 Bellinger 指出，這種異常的神經回路通常發生在脾臟、淋巴結和關節處，并引起疾病。

　　但 Bellinger、Lorton等人都對Tracey的迷走神經刺激降低炎癥的發現持懷疑態度。澳大利亞墨爾本大學神經科學家Robin McAllen也試圖尋找迷走神經與刺激脾臟T細胞的神經之間的關系，但到目前為止，他一無所獲。

　　Bellinger認為，迷走神經 “間接地” 通過其他神經產生作用。在電刺激免疫療法進入臨床之前，搞清楚其中的具體回路非常重要。她提到，因為“解剖結構很大程度上決定了副作用的類型和強度”。

　　但這些懷疑者也不得不承認Tracey方法的潛力。Tracey堅信，迷走神經電刺激法可以進入臨床，并且具有顯著療效。

　　前路漫漫

　　癲癇病人或抑郁癥病人接受迷走神經電刺激后，往往會發生一些副作用，例如喉嚨疼痛和緊張，或嗓音發顫。刺激迷走神經也可以產生降低心率或增加胃酸等作用。

　　不過，在這方面Tracey十分樂觀。人類迷走神經包含約10萬個單獨的神經纖維，其分支能到達各種器官。但每種神經纖維被激活時需要的電量不同，差異可達50倍。

　　Tracey的研究生Yaakov Levine曾發現，參與減少炎癥的神經纖維的活化閾值較低，只需要2.5億分之一安培（常用的抑制癲癇的電流的1/8）就可以激活這些纖維。雖然治療癲癇每天需要長達幾個小時的電刺激，但動物實驗表明，單次短暫的電刺激就足以長時間控制炎癥。Levine指出，在乙酰膽堿的調控下，巨噬細胞在24小時內都無法產生TNF-α。

　　2011年，由于動物研究大獲成功，且已經最優化了電刺激條件，外加獲得了 SetPoint 公司的資金支持，Tracey開始開展人體試驗。第一次臨床試驗的監督者是阿姆斯特丹大學風濕病專家Paul-Peter Tak。在過去幾年中，有18位類風濕關節炎患者，其中包括 Katrin，接受了電刺激器體內移植。

　　6周內，Katrin和另外11名參與者的癥狀得到了改善。實驗室檢查顯示，這 12名患者血液中的TNF-α和白細胞介素—6 等炎癥分子水平降低。刺激后14天，療效消失，再次電刺激，則又會有所改善。

　　自那以后，Katrin繼續使用電刺激的同時，仍然需每周注射抗風濕藥物甲氨蝶呤，以及每日服用一次名為雙氯芬酸的消炎丸，但她停止服用高劑量的免疫抑制類固醇。Katrin的關節狀況有了很大改善，最后得以重返工作崗位。

　　無獨有偶，加州大學圣地亞哥分校創傷外科醫生 Raul Coimbra 正在研究利用電刺激治療膿毒性休克。但他的研究還發現了迷走神經刺激療法必須克服的一個重大挑戰：與大鼠不同，一些人可能對該技術有抵抗力。

　　人類基因組編碼了其他動物中未被發現的、額外的、不起作用的乙酰膽堿受體蛋白。如果這種異常受體獲得大量合成，就會破壞信號通路，并使巨噬細胞對乙酰膽堿無響應。這意味著，這些巨噬細胞在迷走神經刺激的情況下，仍然可以繼續釋放TNF-α。

　　到目前為止的小型臨床試驗已經顯示，有些人對迷走神經刺激沒有反應。因此，檢測患者是否攜帶這種突變，有利于判斷患者是否應該接受電刺激器植入療法。