“疑難雜癥”的基因秘密

　　所謂“罕見病”顧名思義就是指那些發病率極低的疾病，又稱孤兒病，也就是我們平時說到的疑難雜癥，目前確認的罕見病有六七千種，約占人類疾病的10%，在這些疾病中，約有80%是遺傳缺陷所致，而且重要的是多數都是單基因（例如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥）缺陷，而另一些是由于幾個基因突變，這就為這類疾病的診斷和治療提供了依據。

　　而且一些罕見病由于發病病例少，很容易被誤診，如之前引發全球關注“冰桶挑戰”的ALS（肌萎縮側索硬化癥，患者俗稱“漸凍人”），就常常被誤診為頸椎病。如果能找到與罕見病相關的致病基因，那么也就為這些疾病臨床診斷和個性化治療奠定堅實的遺傳基礎。此外，正如雜交水稻育種過程需要多種基因型一樣，罕見的遺傳突變也確實是寶貴的資源，發現并解析罕見病遺傳機制，也有助于其它疾病的探索。

　　罕見病遺傳突變

　　目前已經開展了一些罕見病基礎研究，如研究人員在進行性肌肉骨化癥（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP）中發現了突變基因ACVR1，這種基因同時也是其他具有異位骨化癥狀的疾病的相關基因，所以其可作為這類疾病的治療靶點。另外，對該疾病的研究發現BMP信號通路在軟骨內骨化中具有重要作用，這也是重要的基礎病理依據。

　　還有科學家們發現大腦發育異常病癥（小頭畸形，腦裂畸形、巨腦回畸形和多小腦回畸形等）是由同一個單基因突變（WDR62）引起，相關研究結果表明WDR62 基因是人類大腦皮質發育所必須的等等。

　　如何進行罕見病研究

　　在過去的二十年間，科學家們發現了上千個與罕見病有關的基因變異，這并不容易，一般都是通過遺傳學，生物化學和動物模型提供的線索。但是對于一些情智、認知、智力缺陷這方面的基因功能的研究，動物模型就很難有幫助了。

　　還有如果是要對一個復雜疾病進行分析也很困難，很多罕見的遺傳病表明，不同的基因突變的表型可能差不多，而有一些是同一個基因的突變，但是突變方式不一樣，表型更不一樣，還有的是相同的基因突變，在不同的遺傳背景下可能有不同的突變。

　　目前在罕見病的基礎研究方面，如果是遺傳方式明顯的孟德爾遺傳，具有較高外顯率的疾病，就可以用連鎖分析和純合子定位的方法可找到致病基因。

　　而在極罕見或是已知患者數量較少的情況下，可用大規模平行測序法（Massively parallel sequencing）。例如，2009 年Ng 等利用該方法在 4 個不相關的 FSS （Freeman – Sheldon syndrome)患者中驗證了其致病基因為MYH3。該策略又相繼在Schinzel–Giedion綜合癥和Kabuki 綜合癥中得到應用。

　　外顯子組測序也是近年來發現的用于罕見病治療的一種新方法，2009年華盛頓大學的研究人員利用外顯子組測序（whole-exome sequencing）定位了米勒綜合征（就是香港藝人杜汶澤患上的那種疾病）的疾病基因以來，外顯子測序先后在Joubert 綜合征、大腦發育異常病癥等罕見疾病的基因定位上得到了廣泛的應用。

　　2012年華大基因BGI和美國費城兒童醫院宣布雙方將聯合開展1,000種罕見疾病基因組學研究，這其中主要應用的就是外顯子測序和生物信息學分析方法，據報道，到目前為止，華大醫學已經與中國結節性硬化癥互助聯盟及張宏冰教授的團隊合作完成300余例的基因檢測，突變檢出率達到85.9%。

　　外顯子測序雖然只占基因組的1%，但在這1% 的基因組中，發現了超過85%的突變都能導致孟德爾疾病。相對于全基因組測序，外顯子測序不但在成本上有所降低，而且適用于家系樣本少，表型不能反映遺傳類型的罕見疾病。