概述
苯丙酮尿癥（Phenylketonuria）是一種新生兒常見的代謝病，是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶活性缺陷導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積在體內。其臨床癥狀包括智力低下、小頭畸形、癲癇、皮膚濕疹、色素脫失（皮膚、頭發和眼睛的顏色較淺）和尿液汗液散發特殊鼠臭味等。本病的發病率約為1/10000~1/17000。然而苯丙氨酸又是人體內必需的氨基酸，自身無法合成，由食物攝入的苯丙氨酸1/3用于合成蛋白質，2/3通過酪氨酸途徑合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。新生兒早期診斷及干預可以避免智力發育障礙。
發病機制（幾種假說）
1. 過多的苯丙氨酸與其他大中型氨基酸（酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸）競爭性結合轉運蛋白，透過血腦屏障，導致其他氨基酸進入大腦受限，合成蛋白質受阻導致腦出現問題[1]。
2. 氧化應激因素。Cruz在動物實驗中發現PKU可導致腦部呈現明確的氧化應激狀態，褪黑素和其他抗氧化劑可完全阻止這種改變[2]。
3. 過多的苯丙氨酸阻礙了多巴胺、5-羥色胺及去甲腎上腺素這些神經遞質的合成[3,4]。
4. 腦內糖酵解和能量產生受到抑制[5]。
5. 多不飽和脂肪酸（花生四烯酸和二十二碳六烯酸）合成缺陷[6]。
致病機理
本病為常染色體隱性遺傳，98%的患者與苯丙氨酸羥化酶（Phenylalanine hydroxylase,PAH）活性缺陷有關，其余2%與四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin,BH4）輔酶相關。
編碼苯丙氨酸羥化酶的PAH基因位于12號染色體長臂q23.2區段，長80.72kb，包含13個外顯子，目前已知766種基因突變，大多數是錯義變異，其余包括剪切突變、無義突變和InDel。
參與四氫生物蝶呤合成過程中相關酶的編碼基因有GCH1、PTS、QDPR、PCBD1。GCH1基因（位于14q22.2，60.8kb,包含6個外顯子）編碼GTP環化水解酶（GTP cyclohydrolase 1,GTPCH），PTS基因（位于11q23.1，7.6kb,包含6個外顯子）編碼6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,PTPS），QDPR基因（位于4p15.32，25.8kb,包含7個外顯子）編碼二氫蝶呤還原酶（dihydropteridine reductase,DHPR），PCBD1基因（位于10q22.1，5.28kb,包含4個外顯子）編碼4α-甲醇胺脫水酶（carbinolamine-4α-dehydratase,PCD）。
治療
飲食治療：嬰兒期的特殊奶粉及兒童期的低蛋白、低苯丙氨酸飲食，保證患者血液中的苯丙氨酸維持在一定水平，不同年齡段的血液苯丙氨酸濃度不同：
0~3歲為0.12~0.24mmol/L，3~9歲為0.18~0.36mmol/L，9~12歲為0.18~0.48mmol/L，12~16歲為0.18~0.6mmol/L，16歲以后為0.18~0.9mmol/L。
藥物治療：部分患者需要口服四氫生物蝶呤。
補充治療：補充長鏈多不飽和脂肪酸、大分子中性氨基酸和酪氨酸。
預防出生缺陷
父母為攜帶者時，胎兒需要做羊水篩查。母親為患者時，懷孕前應開始控制飲食，維持血液苯丙氨酸濃度在0.12~0.36mmol/L，防止高濃度的苯丙氨酸影響胎兒。
由于胎兒的血液通過胎盤，與母親的血液進行物質交換，正常母親可以把過多的苯丙氨酸代謝掉，因此我國規定新生兒出生72h后采足跟血檢測苯丙氨酸含量。根據苯丙酮尿癥診療指南（2019年版）和我國2010年版的《新生兒疾病篩查技術規范》規定國家認可的篩查方法有：熒光分析法、定量酶法、細菌抑制法和串聯質譜法。
展望
目前除了上述治療方法外，目前存在于動物實驗中的有基因療法、無義突變藥物療法[7]，以及最新發表的一篇關于口服轉化細菌療法[8]。感興趣的朋友可以從下面的參考文獻中找來看看。
參考文獻：
[1] Weglage J, Wiedermann D, Denecke J, et al. Individual blood–brain barrier phenylalanine transport determines clinical outcome in phenylketonuria[J]. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 2001, 50(4): 463-467.
[2] Martinez‐Cruz F, Pozo D, Osuna C, et al. Oxidative stress induced by phenylketonuria in the rat: Prevention by melatonin, vitamin E, and vitamin C[J]. Journal of neuroscience research, 2002, 69(4): 550-558.
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[7] 牛瑞青, 馮文化. 苯丙酮尿癥及相關治療方法研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2018, 27(2): 154-158.
[8] Isabella V M, Ha B N, Castillo M J, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria[J]. Nature biotechnology, 2018.