病毒性肝炎是由多種病毒引起的常見傳染病,具有傳染性強、傳播途徑復雜、流行面廣,發病率較高等特點。該類疾病臨床上主要表現為食欲減退、乏力、惡心、嘔吐、肝腫大及肝功能損害,部分病人可出現黃疸和發熱。還有一些患者可出現蕁麻疹、關節痛或上呼吸道癥狀。我國是個肝炎大國,僅慢性乙型肝炎病毒感染者就達1.2億。而且慢性乙型肝炎病程遷延,如有及時進行治療,將會發展為肝硬化甚至肝癌,嚴重危害人類健康。
病毒性肝炎的病原體主要是甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒
(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)等,除了這些病原體外,還有一些其它病原也可導致肝炎,如近期美國報道的GB型病毒性肝炎,日本的X型病毒性肝炎均屬第7種新發現或尚待公認的新型毒株。我國北京最近發現第7種病毒性肝炎即庚型病毒性肝炎,其病原學特性與臨床特征等,均有待廣大醫學科研工作者進一步深入研究。
病毒性肝炎的臨床表現
潛伏期:甲型肝炎一般為2~6周,平均1個月左右;乙型肝炎一般為6周~6個月;丙型肝炎為2~26周,平均7.4周。血制品引起的和醫院內傳播的丙型肝炎潛伏期較短,一般為7~33天,平均為19天。
病毒性肝炎根據黃疸的有無、病情的輕重和病程長短,臨床上可分為急性肝炎(黃疸型和無黃疸型)、慢性肝炎(遷延性和活動性)、重癥肝炎(急性和亞急性)和淤膽型肝炎。
(一)急性肝炎
1.急性黃疸型肝炎
病程約2~3個月,以甲型肝炎為多見,其病程分黃疸前期、黃疸期及恢復期。
⑴黃疸前期:多數起病緩慢,可有畏寒發熱,主要表現為乏力、食欲減退、惡心嘔吐、肝區脹痛、腹脹、便秘或腹瀉等。某些病例有明顯的上呼吸道癥狀,類似感冒。本期體征不顯著,部分病例有淺表淋巴結腫大。于本期末小便顏色加深,繼而鞏膜及皮膚先后出現黃染。
⑵黃疸期:鞏膜、皮膚出現黃染,約1周左右達高峰,部分病人短期內可出現肝內梗阻性黃疸的臨床表現,黃疸日益加深,皮膚搔癢,大便呈淡灰白色,肝多腫大,質地充實有壓痛、叩擊痛。約10%的病人脾腫大。肝功能檢查有明顯異常,本期病程2~6周左右。
⑶恢復期:此時黃疸和其他癥狀逐漸消退,精神食欲明顯好轉,肝脾逐漸回縮,肝功能漸趨正常。有些病人口苦、肝區痛、腰背酸困、腹脹等癥狀遷延較久。本期病程2~16周,平均一個月左右。
2.急性無黃疸型肝炎
本型較黃疸型炎多,大多緩慢起病。主要癥狀為乏力、食欲不振、腹脹、肝區疼痛,部分病人有惡心嘔吐、頭昏頭痛,可有發熱和上呼吸道癥狀。多數病例肝腫大并有壓痛,叩擊痛,偶有脾腫大。肝功能損害不如黃疸型顯著。一部分病例并無明顯癥狀,于體檢時發現肝大,肝功能異常或HBV標志陽性等。本型病程長短不一,大多于3~6月內恢復健康;但部分病例病情遷延,轉為慢性,見于乙型肝炎和丙型肝炎。
(二)慢性肝炎
1.慢性遷延性肝炎 急性肝炎病人遷延不愈,病程超過半年,有乏力、食欲不振、肝區隱痛、腹脹等癥狀,肝功能輕度異常,或反復波動。以上情況可持續數月至數年。
2.慢性活動性肝炎 癥狀和體征持續1年以上,除有乏力、食欲不振、腹脹、肝區痛等常見癥狀外,還可出現肝外多臟器損害的癥狀,如關節炎、腎炎、結腸炎、甲狀腺炎、心肌炎、胸膜炎及眼口干燥綜合征等。其中以關節炎和慢性腎炎多見。肝脾多腫大,常有壓痛和質地改變,肝功能持續異常,或有明顯波動,部分病人有皮膚黝黑,進行性脾腫大、蜘蛛痣、肝掌等表現。由于慢活肝的臨床與肝臟病理變化的嚴重程度不一定呈平行關系,有時肝臟病變很顯著而臨床表現和肝功能改變并不明顯,此種情況在輸血后丙型肝炎較常見,而乙型及丁型肝炎引起的慢活肝患者,其臨床表現往往較典型和嚴重。
慢性肝炎分為慢性遷延性肝炎(CPH)及慢性活動性肝炎(CAH)兩型,若對慢性肝炎患者進行肝活檢病理檢查,應根據1994年世界消化疾病學術會議上國際專家小組提出的建議,將慢性肝炎的診斷命名為:
①慢性乙型肝炎:由HBV感染所致的肝炎,持續6個月或以上,可發展為肝硬化并存;
②慢性丙型肝炎:由HCV感染所致的肝炎,持續6個月以上,可發展為肝硬化或與肝硬化并存;
③慢性丁型肝炎:由HDV感染所致的肝炎,合并于HBV感染持續6個月或以上,可發展為肝硬化或與肝硬化并存;
④慢性病毒性肝炎:由未定或未知病毒所致的肝炎,持續6個月或以上;
⑤慢性肝炎:未確定是病毒性或自身免疫性,肝炎持續6個月或以上,可能由肝炎病毒所致或與自身免疫有關,但無法區分此二者。 此外,再根據Knodell的組織學活動度指數(HAI)肝臟病理計分法來表示肝臟炎癥活動度和纖維化程度,最后將以上各型慢性肝炎分為輕度、中度和重度。以上制定的方案在國內第五次全國傳染病與寄生蟲病學術會議上(1995年5月)作了討論,并建議各地參照此方案通過實踐加以補充和修改。
(三)重癥肝炎
1.急性重癥肝炎(暴發型肝炎)
通常以急性黃疸型肝炎起病,病情在10天內迅速惡化,并出現下列癥狀:
①黃疸迅速加深;
②明顯出血傾向;
③肝萎縮,可有肝臭;
④神經系統癥狀有煩躁、譫妄、定向力和計算力障礙,嗜睡以至昏迷,多數病人有腦水腫;
⑤肝腎綜合征,尿少、尿閉及氮質血癥等。肝功能損害嚴重,血清膽紅素在171μmol/L以上,凝血酶原時間顯著延長,血清膽堿酯酶、膽固醇及膽固醇酯降低等。患者常合并消化道出血、腦水腫、感染及急性腎功能衰竭而死亡。病程一般不超過10~14天。
2.亞急性重癥肝炎 臨床癥狀與急性重癥肝炎相似,但病程超過10天,主要癥狀有黃疸進行性加深、出血傾向、腹水、肝縮小、煩躁或嗜睡、高度乏力,以及明顯的食欲減退和頑固的惡心嘔吐等。本型亦可因發生肝昏迷、肝腎綜合征而死亡,或發展成壞死后肝硬化。
(四)瘀膽型肝炎
臨床上以梗阻性黃疸為主要表現,有乏力、皮膚瘙癢、肝腫大、大便呈灰白色,但消化道癥狀較輕。肝功能示直接膽紅素、AKP、γ-GT、膽固醇增高,血清轉氨酶輕度升高或近于正常,黃疸可持續數月至1年以上,大多數病人可恢復,僅少數發展為膽汁性肝硬化。
并發癥
肝炎是一種全身性疾病,病毒除侵犯肝臟外,還可侵犯其他器官,如HBV標志可在腎、胰、骨髓、甲狀腺等組織中找到。常見并發癥有關節炎(12%~27%),腎小球腎炎(26.5%),結節性多動脈炎等。應用直接免疫熒光法及電鏡檢查,發現關節滑膜上有HBV顆粒。血清HBsAg持續陽性的膜性腎小球腎炎患者,腎活檢腎小球組織中曾發現有HBcAg沉積。本院對180例腎小球腎炎患者作腎穿刺檢查,發現腎內有HBcAg沉積者33例(18.3%)。并發結節性多動脈炎者的病變血管壁上可見HBcAg、IgG、IgM、C3等組成的免疫復合物沉積。少見的并發癥有糖尿病、脂肪肝、再生障礙性貧血、多發性神經炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等,其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重視。少數患者可后遺肝炎后高膽紅素血癥。
實驗室檢查
(一)血常規檢查
白細胞總數正常或稍低,淋巴細胞相對增多,偶有異常淋巴細胞出現。重癥肝炎患者的白細胞總數及中性粒細胞均可增高。血小板在部分慢性肝炎病人中可減少。
(二)肝功能試驗 肝功能試驗種類甚多,應根據具體情況選擇進行。
1.膽紅素定量試驗
黃疸型肝炎上述指標均可升高。尿檢查膽紅素、尿膽原及尿膽素均增加。
2.血清酶測定 常用者有谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST),血清轉氨酶在肝炎潛伏期、發病初期及隱性感染者均可升高,故有助于早期診斷。業已證實AST有兩種,一為ASTs,存在于肝細胞質中,另一為ASTm,存在于肝細胞淺粒體中。當肝細胞廣泛壞死時,血清中ASTm增高,故在重癥肝炎時以ASTm增加為主。由于ASTm的半衰期短于ASTs,故恢復也較早,急性肝炎中ASTm持續升高時,有變為慢性肝炎可能。慢性肝炎中ASTm持續增高者,應考慮為慢性活動性肝炎。血清轉氨酶除在各型病毒性肝炎活動期可增高外,其他肝臟疾病(肝癌、肝膿腫、肝硬化等)、膽道疾病、胰腺炎、心肌病變、休克、心力衰竭等,均可有酶值的升高。某些生理條件的變化亦可引起轉氨本科升高,如劇烈體育活動或妊娠期可有輕度ALT的一過性升高。谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)在重癥肝炎時升高最早,在助于早期診斷。果糖1、6-二磷酸酶是糖原合成酶之一,各型慢性肝炎血清含量明顯升高。血清鳥嘌噙酶(GDA)與ALT活性一致,并具有器官特異性。γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)在慢性肝炎時可輕度升高,在淤膽型肝炎酶活力可明顯升高。血清鹼性磷酸酶(AKP)在膽道梗阻、淤膽型肝炎中可升高。肝硬化時血清單胺氧化酶(MAO)同工酶MAO3可升高,而正常人、急、慢性肝炎患者MAO3區帶不增高,對肝硬化的早期診斷有一定意義。
3.膽固醇、膽固醇酯、膽鹼脂酶測定肝細胞損害時,血內總膽固醇減少,梗阻性黃疸時,膽固醇增加。重癥肝炎患者膽固醇、膽固醇酯、膽鹼脂酶均可明顯下降,提示預后不良。
4.血清蛋白質及氨基酸測定 慢性活動性肝炎時蛋白電泳示γ-球蛋白常>26%,肝硬化時γ-球蛋白可>30%。但在血吸蟲病肝硬化、自身免疫性疾病、骨髓瘤、結節病等γ-球蛋白百分比均可增高。
血清前白蛋白系由肝臟合成,又名甲狀腺結合蛋白、維生素A轉運蛋白,其分子量為60000,半衰期1.9天,pH為8.6,其電泳移動速度比血清白蛋白快,故稱前白蛋白。肝實質細胞損害時,其濃度即下降,其下降幅度與肝細胞損害程度一致,重癥肝炎時其值很低,甚至接近零。急性肝炎和慢性活動性肝炎患者血清前白蛋白值降低者分別可達92%和83.8%,隨著病情的恢復而恢復正常。但肝癌、肝硬化、梗阻性黃疸等疾病中其值亦可降低,應予注意。
檢測血漿中支鏈氨基酸(BCAA)與芳香族氨基酸(AAA)的比值,如比值下降或倒置,則反映肝實質功能障礙,對判斷重癥肝炎的預后及考核支鏈氨基酸的療效有參考意義。
5.血清前膠原Ⅲ (PⅢP)測定 血清PⅢP值升高,提示肝內有纖維化將形成可能文獻報道其敏感性為31.4%,特異性為75.0%。PⅢP正常值為<175μg/L。
(三)血清免疫學檢查 測定抗HAV-IgM對甲型肝炎有早期診斷價值,HBV標志(HBsAg、HBEAg、HBCAg及抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc)對判斷有無乙型肝炎感染有重大意義。HBV-DNA、DNA-P及PHSA受體測定,對確定乙型肝炎病人體內有無HBV復制有很大價值。高滴度抗HBc-IgM陽性有利于急性乙型肝炎的診斷。有人用基因工程方法獲得HBsAg的前S1(pre S1)和前S2基因。用組織化學及固相放射免疫測定可研究急慢性乙型肝炎患者血中前S抗原在肝細胞中的定位,在有HBV復制的肝細胞中常含有HBsAg的前S1和前S2。血清中可測定抗-前S1和抗-前S2,前者于潛伏期即出現,后者在病毒復制終止前出現。故抗-前S1陽性可作為急性乙型肝炎早期診斷指標,抗-前S2可為肝炎恢復的指標。
丙型肝炎常有賴排隊甲型、乙型、戊型及其他病毒(CMV、EBV)而診斷,血清抗HCV-IgM或/和HCV-RNA陽性可確診。
丁型肝炎的血清學診斷有賴于血清抗HDV-IgM陽性或HDAg或HDV cDNA雜交陽性;肝細胞中HDAg陽性或HDV cDNA雜交陽性可確診。
戊型肝炎的確診有賴于血清抗HEV-IgM陽性或免疫電鏡在糞便中見到30~32nm病毒顆粒。
多聚酶鏈反應(polymerase chainreaction,PCR)是一種高特異性和高靈敏度檢測病毒性肝炎的新方法。PCR是試管內特異性DNA在引物(primer)作用下的多聚酶鏈反應,在幾小時內能合成百萬個同一種DNA,大大增加試驗的靈敏度和特異性。在病毒性肝炎時,因血清中病毒含量太少,目前檢測方法尚不夠靈敏,易造成漏診。而PCR能檢測血清中病毒含量104/ml時亦能呈陽性反應,大大提高了檢測的靈敏度。PCR最初應用于乙型肝炎的診斷,目前對丙型肝炎亦可用此法檢測而確診。
免疫復合物(IC)、補體(C3、C4)、IgG、IgA、IgM、IgE以及自身抗體(抗-LSP、抗-LMA等)測定對慢性活動性肝炎診斷有參考意義。