病毒所申請瑞得西韋ZL與禽流感期間中國版“達菲”

這是一篇2009年的舊聞，對照今日武漢病毒所搶注ZL事件來看，也許會給大家一些啟示。

新版“達菲”中國制造

——軍事醫科院毒物藥物研究所“軍科奧韋”研制紀實

通訊員 吳志軍 張良超

   2005年10月，我國首例人感染高致病性禽流感病例驚現南，世界衛生組織提示世界各國儲備防治用藥，我國發改委向瑞士羅氏訂購防控用藥“達菲”，然而，羅氏反饋說要等到2008年才能夠供貨給中國。這意味著我國將面臨長達3年無藥可用的尷尬和險境，這不僅威脅到國人的健康，也令世界不安。

　　2006年6月12日，由軍事醫學科學院研制的抗高致病性人禽流感藥物“軍科奧韋”獲得國家新藥證書和生產批文，我國防治高致病性人禽流感藥物實現本土化生產，正式進入國家戰略儲備。

　　“軍科奧韋”是怎樣研制出來的？“軍科奧韋”與聞名全球的“達菲”是什么關系？兩種藥物之間有何異同？軍事醫學科學院毒物藥物研究所藥物化學研究室副研究員、“軍科奧韋”攻關課題組成員之一鐘武博士告訴筆者，在高致病性人禽流感疫情緊迫的形勢下，我國采取了“先仿再創”的策略，首先應對國家儲備的戰略需求。簡單來說，“軍科奧韋”是“達菲”的仿制品，但是在生產工藝和劑型等方面進行了創新，具有自主知識產權。

　　高致病性人禽流感病例出現，和國家為此憂心如焚。軍事醫學科學院表示，在國家科技部和總后勤部的支持下，國家863計劃專家李松研究員領導的課題組早在一年前就著手展開了相關研究，并且已經順利“通關”，完成了目前被公認為防治高致病性人禽流感效果最好的藥物———磷酸奧司他韋（商品名“達菲”）的生產中試，并已具備了工業化生產能力。

　　2004年春季，H5N1型禽流感在亞洲許多地方流行，李松研究員以對國家、軍隊和人高度負責的態度和科學家敏銳的洞察力，敏感地意識到禽流感的流行，極有可能給國家公共衛生安全帶來嚴重威脅，將會嚴重影響和削弱軍隊作戰能力。他及時提出研究大規模流行性感冒防治藥的設想，并得到軍事醫學科學院和總后的大力支持和高度重視。

　　在近一年的時間里，李松和課題攻關小組的研究人員完成了H5N1高致病性人禽流感防治藥物的中試研究任務，并于2005年11月3日獲得軍隊特需藥品新藥證書2個和軍隊特需藥品生產批件。

　　2005年11月17日上午，家寶等領導來到軍事醫學科學院視察，對該院科研人員為和國家做出的貢獻給予了充分肯定。

　　科研人員牢記的囑托，心中裝著人的安危，投入了新一輪的研究。據悉，截至目前美國FDA只批準了四種抗流感病毒藥物：金剛烷胺、金剛烷乙胺、扎那他韋和奧司他韋。后兩種均為神經氨酸酶（流感病毒復制所需要的關鍵酶）抑制劑，是目前全球應對高致病性人禽流感的不二選擇。其中扎那他韋的生物利用率很低（小于5％），僅能通過噴霧和滴鼻吸入的方式給藥，7歲以下幼兒和部分老年病人難以接受，而奧司他韋對流感病毒N1神經氨酸酶的親和力比對人的同類酶的親和力大100萬倍，而且可以口服，因此被認為是特異性最高的抗H5N1病毒藥物。

　　鐘武說，在流行病暴發早期，防治藥物的介入至關重要。世界衛生組織曾預測，禽流感人間暴發時，每早一天用藥，將會減少500人死亡；同時能夠為疫苗的研制贏得時間，贏得一天時間將意味著多生產500萬人份的疫苗，所以世界各國都在緊急儲備抗高致病性人禽流感藥物。

　　奧司他韋和扎那他韋在我國都申請了化合物ZL保護，所以國內企業不能輕言仿制。2005年底，迫于國際會的壓力，瑞士羅氏終于“網開一面”，開始對他國進行生產許可授權。第一批提出授權申請的世界各國企業多達160家，其中中國有8家。軍事醫學科學院毒物藥物研究所及其合作伙伴@@深圳東陽光實業發展有限公司下屬宜昌長江藥業@@在授權答辯中取得第一名。到目前為止，只有兩個國家的3家企業拿到羅氏磷酸奧司他韋（達菲）的生產許可，分別是中國的@@上海醫藥集團、宜昌長江藥業@@和印度Hetero制藥公司。

　　進口的“達菲”每一粒售價29.8元人幣，一個療程需吃10粒。國家對其進行儲備的代價也很高昂。因此有關專家指出，磷酸奧司他韋實現本土化生產的意義不僅在于填補了我國的防疫空白，而且可以降低我國藥物防控高致病性人禽流感的成本。

　　2004年春天，全球高致病性人禽流感防控形勢嚴峻，軍事醫科院于2004年7月果斷確定研發奧司他韋。

　　初期，軍事醫學科學院的研制思路走現有的“疊氮”生產路線，但是“疊氮”路線在生產過程中有產生的安全隱患，還可能形成導致基因突變（致癌）的副產物。研制團隊因此轉而開發難度更大、藥品質量和安全性更好的非疊氮工藝。經過3個月的反復實驗，他們終于成功建立奧司他韋非疊氮生產工藝，使從莽草酸（八角茴香提取物）到奧司他韋的12步反應所需條件變得和，使生產的安全性顯著提高。他們還將其中的關鍵環節———環氧化物反應由6步省略為5步，降低了生產成本。為保證國產磷酸奧司他韋的質量，國家食品藥品監督管理局新藥審評中心提高了原料藥和膠囊相應的標準（如原料藥中有關物質的種類減少，限度提高；膠囊的溶出度要求比“達菲”更高）。“軍科奧韋”由此成為全球首個被批準的非疊氮路線生產的磷酸奧司他韋。

　　今年4月，在國家支持下，@@宜昌長江藥業@@2建立起更大規模的生產線，每年可以生產4噸“軍科奧韋”原料藥，一旦國家需要，預留生產線全部投產其產能將進一步增加，為防控我國可能暴發的禽流感疫情提供有力的保障。

　　為表彰軍事醫學科學院毒物藥物研究所藥物化學研究室為研制“軍科奧韋”做出的突出貢獻，總后勤部近日為該室榮記集體一等功。

武漢病毒所與軍事醫學科學院聯合：1月21日已將瑞得西韋申報中國發明ZL

近日，中國科學院武漢病毒研究所/生物安全大科學研究中心與軍事科學院軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心開展聯合研究，在抑制2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方面取得重要進展。相關研究成果以“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”（《瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）》）為題發表在中國自主知識產權的國際知名學術期刊Cell Research（《細胞研究》）上。

該研究表明，在Vero E6細胞上，瑞得西韋（Remdesivir, GS-5734）對2019-nCoV的半數有效濃度EC₅₀=0.77 uM（微摩爾每升），選擇指數SI大于129；磷酸氯喹（Chloroquine）的EC₅₀=1.13 uM，SI大于88，說明上述兩種藥物在細胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗證。

瑞得西韋（Remdesivir，GS-5734）是核苷類似物，目前在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的Ⅱ和Ⅲ期臨床研究。磷酸氯喹（Chloroquine）于上個世紀40年代起用于治療瘧疾，后用于治療類風濕性關節炎等。上述兩種藥物在細胞水平上有效抑制2019新型冠狀病毒感染的初步結果此前已通過多種形式向國家和省市相關部門報告。

為服務于疫情防控，合作雙方單位聯合聲明：在上述具有抗2019新型冠狀病毒作用的藥物中，我們對于國內已經上市并能夠完全實現自主供應的藥物磷酸氯喹，不申請相關ZL，以鼓勵相關企業參與疫情防控的積極性；

對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明ZL（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（ZL合作協定）途徑進入全球主要國家。如果國外相關企業有意向為我國疫情防控做出貢獻，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施ZL所主張的權利，希望和國外制藥公司共同協作為疫情防控盡綿薄之力。   

武漢病毒所王曼麗研究員、軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心曹瑞源副研究員、武漢病毒所張磊砢副研究員、楊興婁副研究員為該論文共同第一作者，武漢病毒所肖庚富研究員、軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心鐘武研究員和武漢病毒所胡志紅研究員為共同通訊作者，劉佳、徐明月、石正麗等為共同作者。參加該項目研究的還有武漢病毒所的汪習、吳妍、尚衛娟、張環宇、李玉鳳、胡恒睿、姜夏銘、孫源等。該工作得到國家病毒資源庫和武漢國家生物安全實驗室的大力支持，以及“重大新藥創制”國家科技重大專項（2018ZX09711003）、國家自然科學基金創新群體項目（31621061）和湖北省2019新型肺炎應急科技攻關研究項目的資助。 

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0 

圖：藥物對新型冠狀病毒（2019-nCoV）體外抗病毒活性測試