癌癥研究大師Cell子刊發表新研究成果

　　來自哈佛醫學院的研究人員證實，SPOP通過促進ERG癌蛋白泛素化和降解抑制了前列腺癌進展。這一重要的研究發現發布在9月3日的《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上。

　　哈佛大學醫學院病理學系的WenyiWei博士及著名癌癥遺傳學家Pier Paolo Pandolfi是這篇論文的共同通訊作者。早在1994年Pandolfi便開始了腫瘤生物學和遺傳學方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發病的分子機理和遺傳學機制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實體腫瘤。2011年其率先提出的競爭性內源RNAs(competing endogenous RNA,ceRNA)調控基因表達假說引起了科學界的巨大轟動。

　　基因融合是指基因在染色體上發生位置錯位、重組的現象，從而產生新的融合基因。該基因可能具有新的功能。以往認為：與血液惡性疾病、肉瘤比較起來，上皮惡性腫瘤中基因融合現象顯得不特異或不固定。近年來，國外研究者發現Ets轉錄因子家族的基因與TMPRSS2(21q22.3)這一雄激素調節蛋白酶基因的上游融合，發生率高達79.3%（主要是TMPRSS2和ERG）融合。ERG的適量表達在血管和免疫發生中起重要的調節作用。72%的前列腺癌組織過度表達ERG。然而當前尚不清楚TMPRSS2和ERG融合是否是前列腺癌中ERG升高的唯一機制。

　　SPOP是CUL3-RING泛素連接酶的接頭分子，由N端TRAF結構域、中間BTB結構域和C端結構域三部分組成。SPOP的功能是充當E3泛素連接酶Cul3的接頭分子。Cul3 E3泛素連接酶屬于RING-finger家族，全酶有三個部分組成，即Cul3、RocI和接頭分子，其中接頭分子決定了底物反應的特異性。SPOP通過中間的BTB結構域Cul3作用，而TRAF結構域則與底物蛋白相互作用。到目前為止，SPOP已報道的作用底物包括PDX-1、Bmi-1、MacroH2A、PIPKIIβ和Daxx。這些蛋白發生泛素化修飾，并最終被26蛋白酶體降解。

　　在這篇文章中研究人員報告稱，發現SPOP支配了ERG的泛素化和降解，這一信號通路發生缺陷可導致ERG癌蛋白異常增高。尤其是，他們發現避免SPOP介導的破壞可以穩定EGR融合蛋白編碼的截短ERG (ΔERG)，而前列腺癌相關的SPOP突變體也無法促進ERG泛素化。此外，他們還證實CKI介導的磷酸化可以調節SPOP/ERG互作。重要的是，研究人員還證實了DNA損傷藥物拓樸異構酶抑制劑可以引起CKI激活來修復SPOP/ΔERG互作及隨后的ΔERG降解。

　　新研究證實，SPOP發揮了腫瘤抑制子的作用，負向調控了前列腺癌中ERG癌蛋白的穩定性。