癌細胞瘋狂擴張，暫停生物鐘，恢復晝夜節律便可滅腫瘤

　　如人類一樣，細胞也有“生物鐘”，會依據自然的“晝夜交替”周期來調節各類蛋白的高低表達，以此控制新陳代謝。然而令人大跌眼鏡的是，癌細胞卻“偷偷”在“加班”，能夠不顧晝夜節律來消耗大量營養物質，加速擴張。

　　近日，《Nature Communications》上的一項題為Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma的研究報告揭開了癌細胞晝夜節律失調的關鍵機制。

　　貝勒醫學院的研究人員指出，至少在神經母細胞瘤 (NB)中，較早發現的MYCN癌基因給癌細胞開了“后門”，這類基因的過表達能夠調高生物鐘抑制因子，從而破壞晝夜節律并讓癌細胞成功化身“工作狂”。如果使用激活劑重新恢復細胞生物鐘，將抑制腫瘤生長，并使患者對常規化療治療變得更敏感。

　　轉錄因子 BMAL1 是哺乳動物分子鐘的主要驅動因素，會伴隨晝夜交替調節表達水平從而調控下游基因的有序表達。視黃酸受體相關孤兒受體α（RORα）以及細胞核受體REV-ERBα分別是BMAL1的激活和抑制因子。

　　在這項試驗中，研究人員使用MYCN基因過表達的3組神經母細胞瘤 (NB)患者隊列的基因測序數據，探索了MYCN癌基因調節細胞生物鐘的背后機制。

　　在總計超1000名患者間，RORα及BMAL1高表達，即生物鐘正常運作的NB患者表現出更好的臨床結局，而生物鐘抑制因子REV-ERBα過表達的患者臨床結果普遍更差。另外，MYCN基因過表達時，RORα和BMAL1的表達水平則遭到抑制，此時生物鐘遭到破壞并且患者面臨著更糟糕的臨床結果。

　　原發 NB 腫瘤樣本中生物鐘基因表達的改變以及與不良臨床結果的關聯

　　這是否意味著，MYCN能夠改變晝夜節律相關基因的表達呢？為了驗證這一假設，研究人員檢測了MYCN過表達以及沉默時，細胞內RORα和REV-ERBα的表達水平，發現MYCN過表達時，REV-ERBα顯著上調，RORα和BMAL1表達顯著下降；而在MYCN基因沉默時，情況則相反。另外，增強RORα的活性能夠使遭到抑制的生物鐘回歸正軌。

　　這些數據表明，MYCN通過調節下調RORα的表達來削弱晝夜節律的影響，而晝夜節律的失衡影響了癌癥的治療效果。既然如此，恢復晝夜節律是否能夠抑制癌癥的發展呢？

　　研究人員使用RORα激活劑SR1078對MYCN過表達的細胞進行了處理，發現細胞生長幾乎陷入停滯，并且RNA測序結果顯示，RORα的激活恢復了BMAL1的表達，并限制了脂肪生成基因的表達，從而抑制了NB細胞存活。這一結果在小鼠模型中被證實，BMAL1表達的恢復抑制了腫瘤的生長。

　　RORα 激活通過 BMAL1 抑制細胞存活并限制脂肪生成基因表達

　　值得注意的是，生物鐘的恢復不僅限制腫瘤生長，還會提高癌細胞對化療藥物的敏感性。如果將SR1078及常規化療藥物依托泊苷 (VP16)聯合使用，原本對VP16不敏感的異種移植小鼠，體內的癌細胞將加速凋亡，說明調節分子生物鐘可能是一種可行的癌癥療法。

　　事實上，早在2015年，《Cell Metabolism》一項研究便提出，癌細胞之所以可以不遵循生物鐘，是因為較早發現的一組癌基因MYC基因開了 “后門”，破壞了細胞代謝和晝夜節律。而在這篇新文章中，研究人員則進一步揭示了MYC家族蛋白中的MYCN基因在調節生物鐘中扮演的角色，并探索了恢復生物鐘的方法。

　　“恢復BMAL1表達的策略阻止了腫瘤生長，這表明抑制分子生物鐘確實會致癌，”貝勒醫學院兒科血液腫瘤學助理教授Eveline Barbieri 博士說，“如果能夠開發出臨床可用的恢復生物鐘的藥物，或許將為癌癥治療及耐藥性問題增加助力。”