癌細胞籠絡DNA修理隊

　　在對人類結腸癌細胞和小鼠的實驗中，由美國約翰·霍普金斯大學基梅爾癌癥中心的科學家領導的一個研究組說，他們有證據表明當細胞中通常用于修復DNA損傷的一個部件不正常運作的時候，癌癥就出現了。這組科研人員說，如果進一步的研究證實了這些發現，它們可能會帶來新的抗癌藥物分子靶標或者用于檢測癌癥復發的檢驗方法。

　　科學家已經知道了慢性炎癥這種癌風險因子可能破壞DNA。他們也已經知道癌細胞的擴散能力部分是由于所謂的“表觀遺傳學”因素，這些因素破壞了基因在應當開啟或關閉時的開關的能力。在5月8日出版的《癌細胞》（Cancer Cell）雜志報告的這項新研究中，這組科學家通過把注意力轉向稱為CHD4的蛋白質，發現了在這兩種現象之間的聯系，這種蛋白質與DNA損傷修復有關系。

　　以Stephen B. Baylin 實驗室的一位博士后研究人員Limin Xia為首的這組科研人員設計了實驗從而確定CHD4蛋白如何修復DNA損傷，Stephen B. Baylin是醫學博士、Virginia 與D.K. Ludwig教席腫瘤學與醫學教授、基梅爾癌癥中心科研項目副主任。

　　首先，這組科研人員在實驗室中把人類結腸癌細胞暴露在過氧化氫中，過氧化氫通過一種炎癥樣過程損傷DNA，也就是產生帶負電荷的高度活性的分子，稱為活性氧自由基。這些實驗表明了在暴露于雙氧水數分鐘之后，CHD4就存在于DNA損傷部位，并且很快就伴隨出現了部分由甲基轉移酶類構成的其他蛋白質的一個“修理隊”，甲基轉移酶類是把甲基放在基因上從而讓基因“沉默”即關閉它們的蛋白質。

　　然后，這個研究組使用一個激光束導致結腸癌細胞系的DNA損傷。CHD4和它的修理隊蛋白質再一次撲向了受損部位。

　　“這個結果提示，CHD4及其伴隨蛋白質的存在可能是修復DNA損傷的一個通用系統的一部分，” Baylin說。他說，當這個研究組通過遺傳干擾這個基因從而制止細胞制造CHD4，在暴露于過氧化氫或激光之后，伴隨它的蛋白質就沒有出現，這為這種理論增加了支持。

　　Baylin說，推測起來，這種機制存在從而在細胞修復DNA的時候關閉受損區域的基因。然而，他說，這個修理隊可能堅守在某些基因周圍，即便在DNA修復完成或持續進行的時候也讓它們一直關閉。

　　這個研究組指出，一直被關閉的那些類型的基因可能與癌癥有聯系。這組科研人員發現，在結腸癌細胞中的最可能已經被甲基化因此也就被關閉的8個基因被認為是潛在的腫瘤抑制者。進一步的研究表明，這些基因也與CHD4一起富集。當科研人員阻止細胞制造CHD4之后，這些基因失去了它們的甲基化并且被重新激活，有能力制造阻止癌細胞擴散的蛋白質。

　　這組科研人員發現，結腸癌、肺癌和其他癌癥的很大一部分——在30%到40%之間——比健康組織有遠遠更高水平的CHD4。 這組科研人員對于CHD4如何被吸引到受損DNA感到好奇，他們發現CHD4與一種稱為8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）的酶直接相互作用，后者在DNA的一種堿基——鳥嘌呤受損后把它清除掉。當這組科研人員清除掉8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）之后，CHD4無法到達DNA被破壞的部分。

　　當他們對結腸癌細胞的DNA進行染色從而定位8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）的時候，他們發現它位于當癌癥發生時常常被關閉的8個腫瘤抑制基因上。

　　最后，這組科研人員進行了一系列的實驗從而研究兩組結腸癌細胞的行為，其中一組典型地具有高水平的CHD4 ，科研人員使用遺傳技術降低了另一組的這種蛋白的水平。

　　那些未被修改的結腸癌細胞容易地在皮氏培養皿中運動，穿透了那里的其他細胞膜，并且在活體小鼠的一個區域遷移到另一個區域，制造出了新的腫瘤。

　　然而，CHD4被關閉的細胞失去了所有這些癌細胞的能力。 Baylin說減少腫瘤中的CHD4的數量可能是治療癌癥的一種方法，而追蹤高水平的8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）可能對于衡量癌癥復發風險有用。