白介素8在冠心病中的研究現狀

　摘要 本文從白介素-8（IL-8）的來源、分子特性以及在冠心病心絞痛、急性心肌梗死（AMI）、再灌注損傷過程中的變化及作用機制加以綜述，認為IL-8有望成為AMI早期診斷及指導治療的較好指標。

　　 關鍵詞：IL-8 心絞痛 急性心肌梗死 再灌注損傷

　　IL-8是Yoshimura1987 年首次從脂多糖（LPS）及植物血凝素（PHA）刺激的人血單核細胞血清中純化出的一種對中性粒細胞有趨化作用的蛋白質[1]。近年來，IL-8在AMI及再灌注方面的研究已逐漸有所深入，本文主要對IL-8在冠心病心絞痛、AMI及再灌注方面的變化及作用機制加以綜述。

　　1 IL-8的來源和分子特性

　　IL-8的細胞來源主要是單核細胞、組織巨噬細胞。其他如肝細胞、成纖維細胞、間皮細胞、上皮細胞、內皮細胞、中性粒細胞、滑膜液細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞等也可以產生IL-8[2，3]。

　　IL-8是趨化性細胞因子超家族的一員，人IL-8基因定位于第4號染色體。IL-8分子耐熱，分子量為8～10kD，在pH值為2.4～9時保持活性，對巰基化合物敏感，對胰蛋白酶、糜蛋白酶有一定耐受力，其活性可被抗IL-8抗體中和[3]。除72個氨基酸殘基組成的多肽作為IL-8主要成熟分子形成點滴70%以外，尚有各由77、69、70個氨基酸殘基組成的三種肽鏈形式，各占17%、5%、8%。還有人認為存在79、71兩種變異肽鏈結構。造成變異的原因尚不清，可能與細胞來源不同有關，單核細胞主要產生72肽鏈，內皮細胞主要產生77肽鏈[4]。不同形式IL-8的生物學活性極其相似，只略有差別。

　　2 IL-8與冠心病心絞痛、AMI、再灌注之間的關系

　　2．1 IL-8參與冠心病心絞痛、AMI、再灌注損傷的發病

　　已有研究顯示，白細胞消耗、抗白細胞整合素的單克隆抗體能減少實驗狗的心肌梗死面積[5]。有力地說明白細胞參與了AMI中的心肌損傷[6]。而作為白細胞趨化因子的IL-8，也因此逐漸被人們所關注。Kukieika等[7]在動物實驗中發現，心肌缺血3～4小時后，可在心肌組織中檢測到IL-8mRNA，且IL-8mRNA的表達與心肌損傷程度呈正相關。臨床研究也發現，IL-8參與了中性粒細胞介導的心肌損傷。Kanda等[8]研究了87例健康人及56例心臟病患者后發現，不穩定型心絞痛患者的IL-8水平比對照組明顯升高（P〈0.05〉，AMI患者在癥狀出現4.4小時后可測得IL-8的峰值，其水平明顯升高，由此認為：測定血清IL-8是一個新的有價值的診斷方法，可發現不穩定型心絞痛，并且是心肌梗死的更早期標志，它的升高及其峰濃度時間早于血清心肌酶和肌紅蛋白的改變。其他研究也發現，在AMI后測得顯著增高的IL-8水平[9]，并且在CK-MB升高前已明顯升高[10]。國內研究也認為：冠心病患者的IL-8水平明顯升高，提示IL-8參與了冠心病的發病過程，并且IL-8水平與冠脈狹窄程度呈顯著正相關。

　　在心梗家兔的實驗中，IL-8水平在再灌注后1.5小時開始升高，4.5小時可達高峰[11]，有人則在心梗的狗實驗中發現，在再灌注后3小時的組織中，檢測到IL-8mRNA的峰值，而在正常的血流灌注下，IL-8并不被誘導產生，故認為高水平的IL-8是再灌注過程的一個早期證據[7]。單核細胞在缺氧條件下（95%N2/5%CO2）培養6小時后，繼續在常氧或高濃度氧（95%N2/5%CO2）條件下培養，也發現其產生的IL-8水平遠遠高于始終在常氧下培養的單核細胞產生的IL-8水平[2]。臨床實驗也證實，AMI患者在血管重建術和球囊擴張術后，血清IL-8水平比術前顯著升高，在再灌注后5分鐘內即發現IL-8的釋放[12～14]，而造成IL-8的升高與有創手術并無關系[9]。

　　2．2 IL-8在心絞痛、AMI及再灌注損傷過程中的作用機制

　　2．2．1 IL-8促進心肌損傷 在低氧條件下培養的內皮細胞可釋放IL-8[15]，而缺血本身也足夠刺激IL-8的釋放[13]。

　　IL-8是最具有潛在趨化活性的細胞因子之一，作用強于C5a。IL-8不被血清滅活，因而能在局部累積發揮持續作用[16]。

　　體外實驗表明，IL-8有顯著的中性粒細胞趨化作用。其作用呈劑量依賴性，快速而持久。通過動員Ca2+內儲，增加Ca2+內流使細胞內游離的Ca2+濃度增加，誘導細胞變形反應、脫顆粒反應，引起細胞呼吸爆發，使活性氧產生的速率及總量增加，IL-8水平與活性氧的釋放呈顯著正相關[3]。IL-8還誘導產生溶酶體、毒性代謝產物并激活花生四烯酸-5-脂氧化酶產生白三烯，使血管通透性增加，血漿蛋白滲出。IL-8還能促進粒細胞增生。體內實驗也證實，IL-8能活化中性粒細胞，增加超氧陰離子、H2O2釋放，從而造成對細胞的損傷。

　　另外，Hani等[17]在心肺旁路（CPB）手術中研究IL-8與手術中經食道超聲心室壁運動分數（WMS）的相關性后認為：IL-8水平可以預測心肌收縮力的下降。

　　2．2．2 IL-8對心血管的保護使用 [Ala-IL8]77是由內皮細胞產生的分子量為10kD的蛋白質。在缺血/再灌注過程中，IL-8能維持內皮細胞源性舒張因子（EDRF）的作用。Lefer等[18]在家兔實驗再灌注前10分鐘靜脈內注射[Ala-IL8]77后發現，IL-8可以減少缺血心肌帶的白細胞浸潤，降低髓過氧化物酶的活性，從而減少心肌損傷，起著明顯心肌保護作用。[Ala-IL8]77的心血管保護作用可歸納如下：（1）直接作用中性粒細胞，減少再灌注后中性粒細胞在心肌組織中的積累；（2）直接抑制對中性粒細胞的趨化作用；（3）直接抑制中性粒細胞的受體表達或調節其表面粘附分子的作用；（4）通過直接或間接抑制細胞毒性物質的釋放來保護內皮。

　　IL-8在心血管中的兩種矛盾的作用，引起了人們極大的興趣。為此Henchtman等[19]作了進一步研究：給家兔靜脈內注射IL-877后，包括IL-8在內的多種趨化因子所誘導的中性粒細胞的浸潤受到抑制，靜注IL-872后也得到類似結果。他認為，IL-8的作用與其部位有關，血管外的IL-8起促進組織損傷作用，而血管內的IL-8則對組織起保護作用。近年的研究發現，雖然IL-8能使與中性粒細胞和內皮細胞起粘附反應的白細胞粘附分子1（LAM-1）表達減少，但在CD11b/CD18表達增加的情況下并不降低粘附反應。因此有理由認為：在依賴CD18的粘附反應中，IL-8能促進粘附，而在不依賴DC18的粘附反應中，由于LAM-1表達減少，IL-8則表現出對粘附的抑制作用[20]。

　　3 目前研究熱點及亟待解決的問題

　　（1）大量實驗證實，IL-8在AMI及再灌注過程中水平明顯升高，但IL-8能否成為臨床上AMI的早期診斷指標及判定溶栓是否成功（再灌注）的指標，尚需進一步實驗加以證實。

　　（2）實驗已證實，IL-8能促進AMI及再灌注過程中的心肌損傷，抗IL-8抗體能否防止AMI及再灌注過程中的心肌損傷，目前尚無這方面的報道，故需進一步研究以明確抗IL-8抗體能否保護心肌，減少心肌梗死的面積。

　　（3）[Ala-IL8]77對心血管具有保護作用，但在臨床上能否應用[Ala-IL8]77來治療AMI及防止再灌注所帶來的損傷，尚需進一步實驗證實。

　　隨著人們在這一領域研究的不斷深入，IL-8有望在AMI早期診斷及治療方面取得很大進展。因此，進一步研究將具有重大意義。

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