白血病的抗藥性遺傳

在9月15日的《Gene & Development》雜志上，來自美國霍華德休斯醫學院、圣·猶大兒童研究醫院的研究人員發表的一篇論文給出了一種急性淋巴白血病（ALL）類型發育以及對靶向化療藥物imatinib（伊馬替尼）敏感性如何通過腫瘤細胞和寄主微環境相互作用減弱的新信息。

ALL是一種骨髓癌。在美國，每年有4000人罹患此病。這種病害的主要特征是外成熟白血球的過度制造。ALL的一種惡性形式是因為一種染色體易位（Ph,即費城染色體，Philadelphia chromosome）所導致。這種易位是9號和22號染色體異常融合在一起所致。Ph+細胞表達一種由染色體融合形成的致癌基因編碼的蛋白質——BCR-ABL。BCR-ABL是一種活潑的酪氨酸激酶，能夠促進細胞增殖的失控。

Imatinib是一種BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，但是Ph+ ALL患者對這種藥物的應答并不完美，從而導致較短期的免除和更迅速的抗藥性的出現。總的來說，對imatinib反應不佳的Ph+ CML和ALL患者，其BCR-ABL激酶中都發生了突變，使它產生了抗藥性，但是Ph+ ALL中突變率增加的背后原因卻還沒有得到滿意的解答。

Williams和同事利用一種Ph+ ALL小鼠模型跟蹤研究了imatinib抗性的形成過程。他們加工了表達BCR-ABL的淋巴細胞祖細胞，這種細胞缺少腫瘤抑制蛋白ARF。有趣的是，缺少ARF、表達BCR-ABL的淋巴細胞具有很高的侵略性，只需要引入20個這樣的細胞久能夠誘導健康小鼠在3周內發生致死性的ALL。盡管CML實驗支持了有關白血病起源于一類罕有的癌癥干細胞的理論，但是這項新的研究則表明，Ph+ ALL并非起源于癌癥干細胞。

進一步的遺傳學實驗解釋出，來自寄主動物骨髓微環境的信號能夠幫助ARF缺失白血病細胞在接觸imatinib時存活下來。研究人員推測，相似的信號可能滋養了人類患者的ARF缺失Ph+ ALL細胞。

伊馬替尼(Imatinib)是一種用于治療費城染色體(Bcr-Abl)陽性的慢性骨髓性白血病(CML)成人患者的口服藥物，伊馬替尼(imatinib)是酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性地抑制慢性髓細胞白血病(CML)患者Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活性，從而阻斷多條信號傳導途徑，達到治療白血病的目的。此外,該藥還能抑制c-Kit、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、ARG等受體型酪氨酸激酶活性，從而起到抗瘤作用。

目前，Imatinib已在美國、巴西、瑞士及澳大利亞等35個國家上市。在美國，Imatinib由于療效確切，只用了32個月就獲得上市批準，而普通藥物通常需要近6年的時間。目前正在進行的是將Imatinib用于其它腫瘤治療的試驗，預計這個“重磅炸彈”在2005年的年銷售額將突破10億美元。