盛錫楠教授團隊：腎癌治療進展

　　近年來，免疫聯合靶向藥物用于晚期腎癌一線治療的大型臨床研究紛紛揭曉，2022年度ASCO腎癌治療方面，仍然有許多重要進展，特別是圍手術期，以及晚期階段的序貫治療結果，將會影響臨床實踐。

　　一、腎癌圍手術期的治療

　　腎癌圍手術期治療一直是臨床研究的熱點，2021年ASCO會議公布的KEYNOTE564研究證實了免疫治療在高危腎癌術后輔助治療取得成功，本次會議除了該項臨床研究數據更新以外，還有依維莫司用于腎癌術后輔助治療的Ⅲ期研究（EVEREST，SWOG S0931）結果的公布。

　　1.依維莫司未能改變靶向藥物輔助治療失敗的命運

　　SWOG S0931研究是將依維莫司用于中高危腎癌術后輔助治療的隨機對照III期研究，主要研究終點為無復發生存期（RFS），這也是靶向時代最后一項靶向輔助治療的大型臨床研究。入組患者為中-高危（pT1 G3-4 N0-pT3a G1-2 N0）和極高危（pT3a G3-4 N0-pT4 G-any或N+），按1：1隨機接受依維莫司（10 mg/每天，口服，54周）或安慰劑治療。隨機分組按照風險分組、組織學和ECOG評分進行分層。2011年4月至2016年9月總計入組1545例患者，其中極高危比例為55%；病理類型方面透明細胞癌為83%。最終結果顯示依維莫司治療組與安慰劑相比，依維莫司可以改善RFS（HR 0.85，95%CI 0.72-1.00；單側P =0.025），5年RFS率的估計值分別為67%和63%，但未達到研究設計預定的單側顯著性水平0.022。總生存方面的數據尚未成熟，統計學方面未見顯著差異。

　　很顯然延續了既往靶向藥物用于輔助治療的臨床研究結論，也就是說現有靶向藥物無法改善腎癌術后無復發生存，但從這個亞組分析顯示依維莫司可改善極高危組患者的RFS（未達到 vs 5.3年，HR 0.79，95%CI 0.65-0.97；單側P=0.011），這又與其他靶向藥物輔助治療臨床研究失敗類似，入組人群過于寬泛，無論之前舒尼替尼的STRAC研究，還是免疫治療KEYNOTE-564研究，都是聚焦于T3、T4或淋巴結轉移這樣的極高危人群取得成功。雖然免疫治療對輔助治療有獨特的機制優勢，但如果靶向藥物與PD-1單抗對極高危人群都有獲益，是否可以開展相應對照臨床研究，畢竟口服藥物更加便利。另外篩選分子特征，估計是未來輔助治療臨床研究人群篩選的一個重要趨勢。

　　2.KEYNOTE 564研究的后續治療分析進一步支持免疫輔助治療價值

　　2022年ASCO-GU年會公布了KRYNOTE 564研究的30個月隨訪數據更新，結果顯示相對于安慰劑，帕博利珠單抗輔助治療的獲益顯著性進一步擴大，24個月的DFS率差值提高至11%（78.3% vs 67.3%）。本次ASCO會議在至第一次后續治療或全因死亡時間（time to first subsequent drug treatment or any-cause death，TFST)和隨機至下一線治療失敗或全因死亡時間（time from randomization to progression on next line of therapy or any-cause death，PFS2)上對30個月隨訪數據進行了進一步的療效分析。

　　截止至2021年6月14日（中位30.1月，范圍：20.8-47.5)。13.5%（67/496）的帕博利珠單抗組患者和19.9%(99/498) 的安慰劑組患者接受了≥1 線后續抗腫瘤藥物治療。而在帕博利珠單抗輔助治療組的后續治療中，接受VEGF/VEGFR靶向治療和抗 PD-1/PD-L1單藥藥物的比例分別為95.5%和23.9%，安慰劑組為89.9%和60.6% 。

　　在帕博利珠單抗組和安慰劑組中分別觀察到77 次和110次TFST 事件，與安慰劑相比，帕博利珠單抗輔助治療顯著延遲了TFST（HR，0.67；95% CI，0.50-0.90；未達到中位數）。在帕博利珠單抗組和安慰劑組中分別觀察到40 例（8.1%；12 例死亡事件和 28 例進展）和 68 例（13.7%；14 例死亡事件和 54 例進展事件）PFS2 事件。與安慰劑相比，帕博利珠單抗也延遲了PFS2時間（HR，0.57；95% CI，0.39-0.85；未達到中位數）。這些分析結果表明帕博利珠單抗輔助治療可以獲得持續臨床獲益，支持RCC 高復發風險患者腎切除術后使用帕博利珠單抗作為標準治療。

　　二、晚期腎透明細胞癌的治療進展

　　近年來免疫聯合靶向治療開展了六項隨機對照臨床研究確立了免疫聯合治療用于晚期腎癌一線治療地位，未來研究的重點更多側重于免疫聯合治療失敗后的二線治療，后續的序貫治療是否改變一線選擇的療效，以及新型藥物成為今年ASCO的焦點。

　　1.晚期腎癌一線治療越來越支持選擇免疫為基礎的聯合治療

　　以CLEAR研究為代表的免疫聯合靶向將晚期腎癌的客觀緩解率提高到71%，中位無進展生存時間延長到23.9月，極大的改變了晚期腎癌的治療格局。但是另一方面，靶免聯合治療用于后線治療也可以獲得55.8%的客觀有效率和12.2月的中位PFS（KEYNOTE 146），靶免聯合治療的序貫順序也是目前臨床關注的熱點。本次ASCO大會報道了多項研究后續治療對前線靶免聯合治療的影響，在這個問題上對我們有一定的啟示意義。在研究方法上，多項探索性研究都納入了PFS2作為研究終點，其定義為隨機分組后接受初始治療至后續治療后疾病進展或死亡的時間。

　　（1）KEYNOTE-426研究后續治療數據分析

　　2021年ASCO大會報道了KEYNOTE-426研究隨訪42月的結果，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼死亡風險降低27%（HR 0.73，95% CI 0.60-0.88，P＜0.001），中位OS延長了5.6月（45.7月vs 40.1月）。本次ASCO大會報道了后線治療的數據。截止至2021年1月11日，中位隨訪時間為42.8個月（范圍，35.6-50.6個月）。帕博利珠單抗+阿昔替尼組47.2%（204/432）的患者和舒尼替尼組65.5%（281/429）的患者接受后續治療。帕博利珠單抗+阿昔替尼組后續治療中抗PD-1/PD-L1抗體和VEGF/VEGFR抑制劑的比例分別為11.3%（23/204）和82.8%（169/204），索坦組的比例分別為54.8%（154/281）和43.4%（122/281）。

　　帕博利珠單抗聯合阿昔替尼組和舒尼替尼組在ITT人群中的PFS2分別為40.1月和27.7月，其中在IMDC不同危險人群中，低危人群中分別為46.0和39.9月，中高危人群中分別為32.1和20.1月。研究結果顯示，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗+阿昔替尼一線治療的患者PFS2更長，在不同IMDC風險組中趨勢一致。這一研究支持帕博利珠單抗聯合阿昔替尼作為晚期腎透明細胞癌的一線治療。

　　（2）CLEAR研究后續治療數據分析

　　2021年ASCO GU公布的CLEAR研究在本次ASCO大會上也公布了后續治療的數據。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗組和索坦組分別有33%(117/355)和57.7%（206/357）的患者接受了后續治療。兩組患者接受后續抗VEGF治療的比例分別為30.4%和33.6%，接受PD-1/PD-L1抑制劑的比例分別為8.2%和43.1%。

　　在所有患者中，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗組的PFS2比SUN組更長（中位數：未達到 vs 28.7月，HR 0.50；95% CI 0.39–0.65；P<0.0001)，24月PFS2率分別為72.7%和54.2%，36月PFS2率分別為61.9%和42.9%。2021年報道的未經調整二線治療影響的OS獲益風險比為0.66（95% CI 0.49–0.88)，本次大會報道的調整后續治療影響的OS獲益風險比為 0.54（95% CI 0.39-0.72）。

　　這些結論表明侖伐替尼聯合帕博利珠單抗比索坦具有統計學意義和臨床意義的生存獲益。在調整了后續治療的影響后，獲益仍然保持一致，表現為PFS2延長和調整后的OS獲益。這些結果進一步支持侖伐替尼聯合帕博利珠單抗作為晚期腎細胞癌的一線治療。

　　（3）紀念斯隆凱特琳癌癥中心治療數據分析

　　紀念斯隆凱特琳癌癥中心在本次大會上報道了該中心于2014年1月1日至2020年12月30日接受靶免聯合治療（TKI/IO）和聯合免疫治療（IOIO）之間PFS2的差異。一線TKI/IO方案共83人，包括：阿昔替尼/帕博利珠單抗 34%，侖伐替尼/帕博利珠單抗 29%，阿昔替尼/阿維魯單抗25%，其他11%，40名患者發生了PFS-2事件。一線IO/IO方案90人，有52人發生了PFS-2事件。IO/IO 組有更高比例的腦轉移和中/低 MSKCC 風險患者（分別為p=0.007，p<0.001)。在一線治療中，與IO/IO相比，TKI/IO組具有更高的 ORR和更長的治療時間（65% vs 39%，p<0.001；16.1 vs 5.1月，p＜0.001）。在二線治療中，則是IO/IO 組ORR更高（47% vs 13%, P<0.001），中位治療時間沒有顯著差異（7.7 vs 7.1，p =0.30）。

　　TKI/IO組的中位 PFS-2為44個月 (95% CI: 27, 53) ，IO/IO組為23個月 (95% CI: 16, 47，p=0.13)。TKI/IO和IO/IO組的12個月時的PFS-2率分別為86%和74%，36個月時的PFS-2率分別為 51%和42%。OS沒有顯著差異（p=0.32；3年OS：IO/IO 60%，95% CI 47-71%； TKI/IO 62%, 95% CI 49-73%)。

　　研究認為，在接受一線IO/IO或TKI/IO治療的患者，IO/IO組二線ORR更高，TKI/IO組一線ORR更高，中位PFS-2在數值上更高，但在PFS-2或OS方面未觀察到統計學上的顯著差異。這些結果表明IO/IO和TKI/O都是ccRCC可接受的一線治療策略。

　　（4）CheckMate 9ER研究-緩解深度（DepOR）與預后

　　2022年ASCO GU報道了CheckMate 9ER研究中位隨訪時間32.9個月的數據，與舒尼替尼組相比，納武利尤單抗聯合卡博替尼治療晚期RCC初治患者，無進展生存期（PFS，HR為0.56）和總生存期（OS，HR為0.70）顯著延長。本次ASCO大會報了緩解深度（DepOR）與患者臨床預后的關聯性。研究將DepOR亞組基于最佳療效（依據RECIST v1.1）和最佳腫瘤縮小閾值進行區分：完全緩解(CR)；腫瘤縮小≥80%-＜100%（PR1）；≥60%-＜80%（PR2）；≥30%-＜60%（PR3）；疾病穩定（SD）；疾病進展（PD）。隨機化療6個月后，對DepOR亞組的PFS和OS結果進行分析。總體而言，與舒尼替尼組相比，納武利尤單抗聯合卡博替尼組緩解程度更深（CR+PR1+PR2：38% vs 17%）。

　　納武單抗聯合卡博替尼組更深的緩解程度與12個月的PFS率更高有關，CR（94.9% vs 82.4%）、PR1（81.3% vs 37.5%）、PR2（72.1% vs 53.2%）。

　　所有亞組中，緩解程度越深，OS結果更好。納武單抗聯合卡博替尼組獲得CR、PR1和PR2的患者，18月OS率分別為97.5%，97%和83.5%，而索坦組分別為100%、100%和88.2%。

　　總生存期（OS）被認為是腫瘤臨床試驗的最終終點。但是，OS 數據成熟的時間可能會很長、成本很高，并且會延遲有效的治療。無進展生存期 (PFS) 出現在OS之前，但由于癌癥治療過程中的后續治療線，PFS通常與OS無關。后續治療的影響可能會掩蓋一線治療的影響，因此盡管PFS顯著改善，但臨床研究中并不總是觀察到OS益處。此外，有時一線療法的PFS較短，但通過使腫瘤細胞對二線藥物敏感來延長OS。另一種情況是，前線治療結果可能會對序列中下一線治療產生影響。因此，PFS2 可能比PFS1更準確地衡量治療益處。為了解決這些問題，歐洲藥品管理局 (EMA) 鼓勵PFS2來評估兩種治療線的益處。一項納入了15 項試驗3368 名患者的薈萃分析也證實了PFS2和OS在跨多種腫瘤類型的實體瘤腫瘤（包含腎癌）的高度相關性。本次大會1項免疫輔助治療、3項一線靶免聯合治療研究均顯示PFS2延長和調整后線治療因素影響后的OS獲益，以及CheckMate 9ER研究緩解深度與預后的關系，均提示了早期積極治療、或者說早期識別出治療有效患者的重要性。專家討論環節提到的PDIGREE研究（根據療效選擇治療方案）和各種評效工具的選擇，可能會為我們以后的臨床工作提供參考意義。

　　2.晚期腎透明細胞癌的后續治療新藥進展

　　（1）CALYPSO研究

　　CALYPSO研究是一項國際、多中心、開放標簽 II期研究，入組VEGF-TKI治療失敗的轉移性腎細胞癌患者，接受度伐利尤單抗單藥，或聯合tremelimumab，或聯合沃利替尼，或沃利替尼單藥治療。4組患者的ORR分別為10%，28%，13%和5%，均未達到預設的值得進一步探索的主要終點（ORR=50%）。度伐利尤單抗聯合tremelimumab相對于度伐利尤單抗單藥，PFS和OS并未得到顯著延長，HR值分別為0.80（95%CI 0.48-1.33，P=0.382）和0.90（95%CI 0.49-1.65，P=0.729）。度伐利尤單抗聯合沃利替尼相對于度伐利尤單抗單藥，PFS和OS也未得到顯著延長，HR值分別為1.21（95%CI 0.74-1.99，P=0.455）和1.62（95%CI 0.90-2.95，P=0.110）。在17例MET驅動的患者中，含沃利替尼方案相對于不含沃利替尼方案也沒有取得PFS和OS獲益，兩者的ORR分別為13%和11%。盡管在MET驅動的轉移性乳頭狀腎細胞癌中，度伐利尤單抗聯合沃利替尼取得了53%的客觀緩解率，在ccRCC中該聯合方案則未取得預測的目標。MET激活可能并不是ccRCC的主要驅動通路。

　　（2）GAS6-AXL信號通路抑制劑

　　AXL 在VHL 缺陷腫瘤和缺氧腫瘤細胞中被缺氧誘導因子 1 信號上調，在轉移性ccRCC的發展中可能具有更重要的作用。巴替拉西普(batiraxcept，AVB-500)是一種新型GAS6-AXL信號通路抑制劑，是一種重組融合蛋白，含有人AXL的胞外區，與人免疫球蛋白 G1 重鏈 (Fc) 結合，表現出高效、特異性AXL抑制。

　　本次ASCO大會公布了batiraxcept在治療腎透明細胞癌（ccRCC）的1b/2期臨床試驗中的1b期的數據。研究采用3+3 劑量遞增研究設計進行評估Batiraxcept（15 和 20 mg/kg）聯合卡博替尼60 mg治療的安全性、推薦的第2階段劑量 (RP2D)、總反應率 (ORR) 和反應持續時間 (DOR)、血清可溶性AXL (sAXL)/GAS6與的 ORR 的相關性。

　　研究入組了26例未使用過卡博替尼的非初治ccRCC患者，15 mg/kg 組16人，20 mg/kg組10人。中位年齡60歲（40-81），男性 22人 (85%)，中位既往治療線1 (1-5)，IMDC風險組低危者6人(23%)；所有的患者既往均接受過免疫治療，其中15人 (58%)既往接受過VEGF靶向治療。截至2022年4月30日，92%的患者仍在接受治療。在15 mg/kg 或20 mg/kg 劑量組未觀察到劑量限制性毒性。22名受試者 (85%) 發生了不良事件(AE)。最常見的AE包括食欲下降31% (n=8)、腹瀉和疲勞23%(n=6)。4名患者(15%) 發生3級AE，包括腹瀉、血栓栓塞、高血壓、小腸梗阻和血小板減少癥（n=1，各 4%）。未觀察到4級或5級相關AE。

　　在療效評估方面，88%（23/26）的患者腫瘤在8周評效時有縮小。所有人群的ORR為 46%（n=12，均為部分緩解），15 mg/kg劑量組最佳ORR為56%（9/16）；20 mg/kg劑量組最佳ORR為30%（3/10），在基線sAXL/GAS6比值≥2.3的患者中，ORR為67%（12/18）。僅3例患者評效PD。7個月無進展生存率為71%。尚未達到中位緩解持續時間（DOR）。兩種劑量的 PK 水平相似， GAS6 水平在給藥期間受到抑制。

　　本研究入組人群在一線治療的ORR為23%，batiraxcept聯合卡博替尼方案的ORR達到了46%，并且有88%的患者腫瘤縮小，也高于卡博替尼單藥的歷史數據（ORR 46% vs 17-27.8%，7月PFS率 71% vs 50-60%），體現出較高的臨床應用前景，此外，基線 sAXL/GAS6 也可作為潛在生物標志物。目前正在進行II期研究中。

　　（3）缺氧誘導因子 2α抑制劑

　　本次大會報道了HIF-2α抑制劑belzutifan治療晚期RCC I期研究LITESPARK-001研究超過3年隨訪時間的更新數據。目前仍有9人（16%）在接受治療，停藥的主要原因是疾病進展（n=34；62%）。22 名患者 (40%) 經歷了3級TRAE。最常見的(≥10%) 3級TRAE 為貧血 (n= 13； 24%) 和缺氧 (n= 7； 13%)。沒有發現4 級或5級TRAE。在中位隨訪>3年的情況下，ORR仍保持為 25%，其中1例由PR轉化為確認的CR (2%) ，13例仍為PR (23%)；DCR仍保持在80%。IMDC低危的13例患者ORR為31%（均為PR），中高危者為24%，DCR兩者患者分別為92%和76%。在既往接受過 VEGF和免疫治療的39 名患者，8人獲得了緩解（ORR = 21%；1名CR；7名PR）；DCR為74%。在未接受過先前的VEGF/免疫治療的16例患者中，6人達到緩解（ORR = 38%；均為PR），DCR為94%。中位DOR未達到（范圍，3.1+ 至 37.9+ 個月），截至數據截止日期， 57%(8/14) 的客觀緩解者仍處于緩解狀態。整個隊列的中位PFS仍為14.5個月（95% CI，7.3-22.1），3年PFS率為34%。

　　在中位隨訪41月的情況下，belzutifan單藥在既往重度治療的患者中繼續顯示良好的耐受性和持久的抗腫瘤作用（表現為持續的高疾病控制率和緩解持續時間），并且在不同的亞組中（IMDC分層、既往TKI或免疫治療）均表現出抗腫瘤效果。目前正在探索的研究包括單藥方案和聯合方案、一線方案和輔助治療方案等，國內北大腫瘤醫院已經開展其與侖伐替尼聯合的研究，以及前移在此基礎上聯合帕博利珠單抗的臨床研究。

　　（4）核輸出蛋白抑制劑

　　塞利尼索（selinexor，Xpovio）是一種首創、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。塞利尼索已被FDA批準2個腫瘤適應癥，用于治療五重難治性多發性骨髓瘤（MM）和復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

　　本次ASCO大會報道了塞利尼索聯合免疫治療IB期研究腎癌部分的初步數據。研究納入了29名RCC患者（ccRCC 26名，72%為非初治患者），接受SEL+NIVO或SEL+NIVO+IPI治療。SEL+NIVO組為：SEL 40mg biw (N = 8)，或60mg biw (N = 11) ，NIVO 240mg Q2W 或480mg Q4W。SEL+NIVO+IPI組為：SEL 60 mg qw (N = 4) 或 80 mg (N = 6) qw，NIVO 3 mg/kgx 4個周期，然后 480 mg Q4W 加 IPI 1 mg/kg Q3W，共4個周期。

　　最常見的治療相關≥3級不良事件(AE)，包括內分泌失調(N = 3)、低鈉血癥 (N = 3)、白細胞減少癥(N = 3)、轉氨酶(N = 3)、血栓栓塞事件 (N = 2)、無癥狀脂肪酶升高(N = 2)、貧血(N =1）、肺炎（N = 1）、腎炎（N = 1）、結腸炎（N = 1）、疲勞（N = 1）。兩例患者因AE停止治療（SEL+NIVO+IPI引起的G3肺炎和SEL+NIVO引起的G3轉氨酶升高）。

　　中位隨訪17.5月，5名患者 (17%) 獲得了PR，17名患者(59%) 達到疾病穩定 (SD)。整個隊列的中位PFS為17.5個月（SEL+NIVO+IPI：7.2個月，SEL+NIVO：17.5個月）。在透明細胞患者中接受 SEL+NIVO+IPI 作為一線 (1L) 治療的4例患者均達到SD。中位總生存期(OS) 為 27.8個月（SEL+NIVO+IPI：未達到，SEL+NIVO：21.3個月）。在接受SEL+NIVO作為1L(N = 2) 的ccRCC患者中，一名患者獲得了確認的PR，另一名患者獲得了SD。結論：SEL與NIVO或NIVO+IPI聯合治療具有良好的耐受性，并表現出部分的的抗腫瘤活性。

　　（5）OX40 激動劑

　　免疫檢查點阻斷已經徹底改變了mRCC的治療格局，但原發性和獲得性耐藥是臨床需要解決的難題。共刺激OX40(CD-134) 可以激活耗盡的 T 細胞。在樹突細胞中OX40 激活可以增加 T 細胞的增殖、效應功能和存活。PFOX是OX40的激動劑，PFOX+Axi相對于Axi單藥，在免疫治療失敗的mRCC患者可能可以取得更好的效果。

　　摘要4529納入59例免疫治療失敗的mRCC患者，隨機接受Axi 5mg bid + PFOX 0.3 mg/kg q2w (N = 29) 或 Axi+安慰劑 (N = 30) 治療組。主要終點是無進展生存期（PFS）；次要終點包括總生存期（OS）、客觀反應率 (ORR)、反應持續時間 (DOR) 和安全性/耐受性。預先指定的中期分析 (IA) 設定在PFS事件≥33，單側P<0.02。中位隨訪13.4個月，聯合治療組中位PFS為10.2(6-15.8) 個月，單藥組為8.5 (5.5-11) 月。HR值為0.85（95% CI: 0.45-1.60，p = 0.61）。根據MSKCC危險分層和既往治療線數調整后，HR為0.74 （95% CI：0.38-1.46， p=0.39）。未達到中位 OS（調整后的HR = 0.71 [95% CI: 0.24-2.12] p=0.54）。2組患者的ORR分別為31%和40%，中位DOR 10.5 (3.2-29.4) 月和7.5 (1.8-32.7) 月。因此在免疫治療失敗的mRCC患者中，與單獨使用Axi相比，Axi+PFOX 并未改善預后。

　　（6）鈣粘蛋白6藕連ADC藥物

　　鈣粘蛋白6 (CDH6) 是鈣粘蛋白家族的一部分，與細胞-細胞粘附、器官發育和上皮-間質轉化相關。CDH6在各種癌癥特別是腎癌和卵巢癌中過度表達。DS-6000a是一種抗體-藥物偶聯物，由人源化抗CDH6 IgG1單克隆抗體通過可切割的接頭連接到拓撲異構酶 I (TOP1) 抑制劑組成。DS-6000a 特異性結合腫瘤細胞表面的CDH6并被內化綁定，然后釋放有效載荷，導致靶細胞凋亡摘要3002報告了DS-6000a治療晚期腎癌和卵巢癌I 期試驗劑量遞增（A 部分）的初步結果 (NCT04707248)。

　　起始劑量為1.6 mg/kg，然后是3.2、4.8、6.4、8 和 9.6 mg/kg，Q21d。截止至2021年11月19日，共入組22名患者（7名腎癌，15名卵巢癌）。所有腎癌患者均已接受免疫檢查點抑制劑，大多數卵巢癌為鉑類耐藥 (Pt-R)；中位年齡是63.5歲（范圍，41-78）；中位既往治療線數為4 (范圍, 1-12)。中位治療時間為 8.0 周（范圍 3-33.14）。在截止日期有15人(68.2%) 仍在進行中。17 名患者 (77.3%) 出現治療中出現的不良事件 (TEAE)。在 15 個可評估的患者中，2 個患者獲得PR（1 例腎癌為確認PR，1例卵巢癌為尚未確認的PR），9例患者獲得SD。因此該研究劑量遞增階段的中期數據顯示，在重度治療的晚期腎癌和 Pt-R卵巢癌患者中，DS-6000a耐受性良好，并顯示出初步的療效，值得在劑量擴展試驗中進行進一步驗證。

　　三、晚期非透明細胞癌的治療

　　近些年，針對晚期非透明細胞癌（nccRCC）的研究越來越多，但由于nccRCC病理類型眾多，但發病率極低，絕大多數研究以回顧性分析為主，但這些研究對我們臨床診療工作仍然有參考價值。

　　ORACLE研究回顧性的納入了接受聯合治療（IO-IO、IO-VEGF或mTOR+VEGF）的128 例nccRCC 患者，主要終點是研究者審查評估的客觀緩解率（ORR），次要終點是無進展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS）。患者中位年齡為57歲，66%為男性，65%為白人。組織學包括乳頭狀(37%)、未分類 (33%)、嫌色細胞(16%)、易位(9%) 和其他類型(5%)。69%的患者既往接受過腎切除術； 80%為IMDC中/低風險；20%伴有肉瘤樣和/或橫紋肌樣瘤分化， 肝轉移和骨轉移的比列分別為27%和29%，63%的患者為一線治療。IO-IO、IO-VEGF和mTOR+VEGF方案一線治療的ORR分別為24%、28%和17%，后線治療的ORR分別為5%、0%和10%，在乳頭狀腎細胞癌分別為8%、7%和0%，在嫌色細胞癌分別為20%、0%和33%。伴肉瘤樣分化患者接受IO-IO或IO-VEGF方案的ORR較高，分別為39%和37%。IO/IO和IO/VEGF方案相對于VEGF/mTOR 方案具有更長的PFS和OS，分別為 8.5 vs 9.5 vs 3.7月和24.4 vs 18.2 vs 15.4月。雖然這些數據仍需要進一步前瞻性臨床研究證實，但對于日常臨床工作，有一定的參考價值。