直播預告|蛋白質結構與功能預測及設計

直播時間：2024年8月22日（周四）19:00——21:40

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【直播簡介】

8月22日（周四）晚19:00, Cell Press細胞出版社旗下數據科學期刊Patterns將聯合Trends in Biotechnology（現已開始接收研究類文章）為大家帶來本年度第四場Cell Press Live線上講座，主題為《蛋白質結構與功能預測及設計》。

本次會議邀請到來自西湖大學的李子青、深圳灣實驗室的周耀旗，復旦大學的朱山風、北京大學的張文彬、以及來自瑞典查爾姆斯大學的傅曉智、與大家共同探討在AI時代，如何利用新興技術賦能蛋白質結構與功能的預測和設計。

同時，Patterns期刊編輯Dr. Wanying Wang與Trends in Biotechnology期刊主編Dr. Matthew Pavlovich與也將參與本次會議與大家線上互動交流。

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【嘉賓簡介】

李子青（Stan Z. Li, IEEE Fellow），西湖大學人工智能講席教授，曾任微軟亞洲研究院lead researcher、中國科學院自動化所模式識別國家重點實驗室資深研究員。發表論文500余篇，著作10部，Google Scholar引用70000余次，在World Scientist and University Rankings 2024?計算機學科中國區排名第2。

領導開發了世界上第一個實時人臉識別系統，比爾蓋茨接受CNN采訪親自為之講解；設計研發了多個國家級人臉識別系統，并落地實施應用。曾任AI頂級期刊IEEE TPAMI等刊物副主編，擔任100余個國際學術會議大會主席、程序主席，或程序委員。加入西湖大學后，負責實施科技部“新一代人工智能”重大項目2項、國家自然科學基金區域重點項目（AI+生命科學方向）1項。

▌報告主題：

AI +生命科學研究：從基因、蛋白質到藥物設計

▌報告摘要：

本演講介紹西湖大學在人工智能與生命科學學科交叉領域的最新進展，包括（1）中心法則的人工智能模型、（2）蛋白質結構編碼與生成模型、（3）蛋白質進化樹，（4）蛋白質組學從頭測序、（5）配體-蛋白靶點相互作用及一體化藥物設計系統，等前沿研究課題。

周耀旗教授是深圳灣實驗室資深研究員和系統與物理生物學研究所副所長，也是靶向RNA小分子藥的公司礪博生物的科學創始人，暢銷書《出發：不斷走出舒適區的科研生活之旅》的作者。在此之前，他是中國科技大學近代化學系的學士，美國紐約石溪大學的博士，北卡州立大學、哈佛大學的博士后，布法羅大學助理教授，副教授，印第安納大學正教授，澳大利亞格里菲斯大學教授。他長期在結構生物信息學方面工作，曾經多次在國際蛋白質/RNA結構預測和功能預測比賽中名列前茅。他的科研成果的原創力和影響力獲得了世界專家同行的肯定，入選了全球前2%頂尖科學家“終身科學影響力排行榜”和“年度科學影響力排行榜”，“中國高被引學者（生物學）榜”等。谷歌學者總引用18,000余次，H因子73。回國后獲得了中國科技部、基金委以及廣東省科技廳等多個重大項目的資助。目前從事基于AI和高通量實驗的關于蛋白質/RNA的基礎和應用研究。

▌報告主題：

AI在蛋白質結構預測的局限和對策

▌報告摘要：

最近，AlphaFold 2 實現了一項被認為幾乎不可能實現的目標：預測的蛋白質結構達到了實驗測定的精確度。這個出乎意料的高精度預測是通過端到端的深度學習、利用大數據和大模型，找到了多個同源序列與相應的“單一”結構之間的關系。也就是說，AlphaFold 2強烈依賴于多序列比對（MSA）中的進化和協同進化信息。對于找不到太多天然同源序列的或者進化突變的覆蓋率不完全的蛋白質（例如抗體，病毒蛋白，復合物結構等），AlphaFold 2 預測的精確度和區域置信度就會大幅度下降，導致了人類蛋白質組里的殘基只有36%可以被高可信地預測。最新出現的AlphaFold3以及其他AI的方法并沒有解決這個問題。在這個報告里，我們采用人工生成的、結構穩定性選擇、高通量測序獲得的同源序列來拓展AlphaFold 2和AlphaFold 3的應用范圍。初步結果為快速、低廉、通過測序來對所有蛋白質實現高精度結構預測走出了第一步。

朱山風，復旦大學類腦智能科學與技術研究院研究員，博士生導師。牛津大學出版社Bioinformatics Advances 副主編，UniProt 國際科學咨詢委員會委員。先后主持五項國家自然科學基金項目，以及多個國內外企業研發項目。主要研究方向為人工智能與生物醫學大數據挖掘，特別是生物醫學文本挖掘、蛋白功能預測、宏基因組、智慧醫療等。相關論文以第一或通訊作者在生物信息、人工智能、數據挖掘等相關旗艦國際會議和期刊發表，如Nature Communications, Genome Biology, Bioinformatics, Nucleic Acids Research, ISMB, NeurIPS, KDD, IJCAI, ACL,等。2014年-2022 年參加 BioASQ 大規模生物醫學文本自動標注國際競賽中八次取得第一名。2017、2020和2023 年分別參加 CAFA3、CAFA4和CAFA5 大規模蛋白功能自動標注國際競賽獲得第一名。2019年-2021年參加CAMI II大規模宏基因組數據解析國際競賽在重疊群分箱算法中整體排名第一。

▌報告主題：

大規模蛋白質功能預測新進展

▌報告摘要：

全世界最大的蛋白質數據庫UniProt收錄了大約2億5千萬蛋白序列，但是目前只有不到0.1%的蛋白質具有生化實驗驗證的基因本體（Gene Ontology）功能標注。這凸顯了開發高性能蛋白功能預測算法的重要性。現有方法主要關注蛋白質序列、網絡及結構數據，而忽視了蛋白相關文獻信息。然而目前大約82%的SwissProt蛋白已擁有專家標注的文獻信息。為此我們提出了一種基于深度信息檢索的算法GORetriever。大量實驗結果表明，GORetriever能顯著提高蛋白功能預測性能。GORetriever也是我們開發的GOCurator的核心組件，GOCurator在最近的第五屆大規模蛋白功能自動標注國際評測（CAFA5，超過1,600個團隊參與）中榮獲第一。

張文彬，北京大學化學與分子工程學院博雅特聘教授。2004年獲得北京大學理學學士學位，2010年獲美國阿克倫大學博士學位（導師：程正迪院士），之后先后在美國阿克倫大學（合作導師：程正迪院士）和加州理工學院（合作導師：David Tirrell院士）從事博士后研究。2013年加入北京大學。主要研究領域為高分子化學與物理和蛋白質工程，致力于通過結合生物大分子和合成大分子的設計理念和獨特基元，發展具有精密結構的非傳統高分子，以發展相應的功能材料。至今為止，已在Science, Nat. Commun., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等學術期刊上發表論文160余篇，其中131篇為第一或通訊作者，總他引6000余次。目前擔任國際期刊Bioorganic Chemistry編輯、中國免疫學會第一屆自身免疫分會委員會委員、中國化學會超分子化學專業委員會委員以及高分子學報、ACS Macro Lett., Polymer, React. Funct. Polym., Sci. China Chem.和 Giant等多個國際學術期刊編委。曾獲日本化學會杰出講座獎(2017年)、國家杰出青年基金（2019年）、Bayer Investigator Award（2021年）、中國化學會超分子化學青年創新學術講座獎（2023年）等榮譽和人才計劃。

▌報告主題：

單結構域拓撲蛋白質

▌報告摘要：

蛋白質的體內合成受基因調控，其主鏈結構多為線型結構。具有非線型復雜拓撲結構的蛋白在大自然中較為少見，大多與特定的功能優勢相聯系。我們致力于拓展蛋白質的拓撲結構，以探索拓撲結構的構效關系以及生物醫藥應用。利用可基因編碼的多肽標簽-蛋白質化學反應，通過合理的設計及與蛋白質折疊的結合，我們已經合成了多種具有復雜拓撲結構的蛋白質，包括輪烷、紐結蛋白質、套索蛋白質、蛋白質索烴等。在此基礎上，我們發展了單結構域蛋白質的拓撲改造方法，實現了一系列單結構域蛋白質拓撲異構體的選擇性合成，并初步探討了拓撲對構效關系的影響。結果表明，拓撲結構可顯著提升蛋白的穩定性和耐酶切穩定性、抗變性、抗聚集能力，提示其在蛋白質藥物和工業酶等方面具有廣泛的應用前景。進一步地，我們認為可能存在著與目前線型蛋白質序列宇宙空間相平行的多元拓撲蛋白質序列宇宙空間。這大大拓寬了蛋白質分子的范疇，為蛋白質工程提供了嶄新的維度。

傅曉智，2015年于清華大學獲博士學位，現任瑞典查爾姆斯大學研究員，主要研究領域為蛋白質設計、改造與定向進化，以及基于微流控的高通量篩選。以第一作者身份在Nature Biotechnology, Nature Communications, Metabolic Engineering等期刊上發表論文多篇。

▌報告主題：

基于干濕結合的蛋白設計與篩選的快速迭代

▌報告摘要：

蛋白質設計與改造已進入AI時代，諸多基于序列或結構的模型為各類蛋白質家族補充了前所未有的生成式蛋白新序列，也賦予了傳統蛋白新功能，但整體而言，大部分預測模型得到的蛋白新序列有效率不足50%，后續需要大量濕實驗對序列進行進一步篩選和功能性驗證，而很多相關模型研究缺乏濕實驗驗證。我們構建了基于蛋白序列與結構信息的COMPSS篩選器，并利用500多個蛋白的濕實驗表達及功能結果對COMPSS進行進一步修正，通過COMPSS對生產式蛋白序列進行篩選后，蛋白功能有效率可提升50-150%，最高可達100%有效。同時，本報告也將分享AI時代下干濕結合實驗室如何運行的一些思考。