研究發現細菌酸耐受性新機制

　　對于細菌來說在酸性環境中的生長能力至關重要。例如大腸桿菌和沙門氏菌等會在宿主消化道內定殖并引起疾病，而它們在侵染宿主的全過程中都要抵御外界的酸性環境：人的胃部呈強酸性（pH1.5-2.5），被認為是宿主防御腸道致病菌的第一道屏障；而小腸內呈弱酸性（pH4-6），大腸桿菌等會在這里快速繁殖并致病。目前已知的大腸桿菌酸抗性系統有五種，它們可以維持大腸桿菌在pH 2左右的環境中存活數小時，卻對大腸桿菌在pH4-6條件下的生長毫無作用。

　　近日，中國科學院青島生物能源與過程研究所咸漠和趙廣研究組發現了一種大腸桿菌酸耐受性新機制，可以保證細菌在酸性環境下的正常生長。研究發現傳感激酶CpxA可以通過組氨酸殘基的質子化直接感應酸性環境，并激活其配對的調控蛋白CpxR來啟動不飽和脂肪酸合成基因fabA和fabB的表達，最終提高細胞膜磷脂中不飽和脂肪酸的比例。細胞膜磷脂成分的變化會降低細胞膜的流動性和質子通透性，從而維持大腸桿菌細胞內部的pH不會受外界酸性環境的影響。小鼠體內實驗結果證明，缺失了這種酸耐受性系統的大腸桿菌突變菌株在小鼠腸道內的生長受到顯著抑制。除大腸桿菌外，這種酸耐受性系統還在傷寒沙門氏菌、志賀氏菌、霍亂弧菌、鼠疫耶爾森氏菌、綠膿假單胞菌等多種致病菌中廣泛存在，有可能作為開發新抗菌藥物的靶標。

　　這種酸耐受性機制在有機酸發酵領域也具有良好的應用前景。有機酸是一類重要的微生物發酵產品，然而高濃度有機酸的積累會造成發酵液pH的下降，嚴重抑制生產菌株的生長和后續生產，所以在發酵過程中必須添加堿液維持中性狀態。前期研究中科研人員構建了生產3-羥基丙酸的大腸桿菌工程菌株。將該酸耐受性系統導入到工程菌株后，無論是否調節發酵液pH，都可以得到相似的細胞濃度和3-羥基丙酸產量。這樣可以大幅降低有機酸的發酵生產成本，提高有機酸生物合成過程的經濟性。

　　相關工作發表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志，研究員咸漠和趙廣為通訊作者，博士生許瑩和趙喆為共同第一作者。該工作得到南開大學研究員劉斌、亞利桑那州立大學教授Shi Yixin和山東大學教授祁慶生的幫助。該研究獲得國家基金委優青基金和山東省杰青基金的支持。

　　論文信息：Xu Y, Zhao Z, Tong WH, Ding YM, Liu B, Shi YX, Wang JC, Sun SM, Liu M, Wang YH, Qi QS, Xian M*, Zhao G*. An acid-tolerance response system protecting exponentially growing Escherichia coli. Nat Commun, 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-15350-5.

　　二組分系統CpxRA調控的大腸桿菌酸耐受性系統