研究發現胃癌免疫治療作用機理

　　近日，中山大學腫瘤防治中心團隊研究發現了胃癌免疫治療的作用機理。相關成果近日在線發表于《先進科學》（Advanced Science）。

　　論文共同通訊作者、中山大學腫瘤防治中心教授周志偉表示，該研究表明，EB病毒（EBV）陽性胃癌中大量浸潤的淋巴細胞通過持續分泌IFN-γ上調吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）表達，造成腫瘤內色氨酸耗竭，從而誘導大量色氨酸>苯丙氨酸替代物的產生，為增強胃癌免疫治療療效提供了新思路。

　　胃癌是一種起源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，在世界范圍內所有癌癥中死亡率和發病率較高。大多數胃癌患者被診斷為晚期，5年總生存率僅約30%。近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法在胃癌的臨床治療中取得了重大突破。然而，只有一小部分胃癌患者對免疫治療敏感并受益，胃癌患者的預后仍然欠佳。因此，迫切需要識別免疫微環境的特征，揭示胃癌免疫治療耐藥的機制。

　　根據癌癥基因組圖譜網絡，通過遺傳改變，胃癌已被確定為四種不同的亞型，包括微衛星不穩定/不穩定、基因組穩定、染色體不穩定和EBV陽性亞型。值得注意的是，EBV陽性胃癌以免疫炎癥為特征，表現出豐富的B細胞和T細胞浸潤。與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌對免疫治療反應更好，生存率更高，這可能與其浸潤淋巴細胞豐富，程序性死亡受體1（PD-1）表達較高有關。在這方面，以EBV陽性胃癌為切入點，全面了解免疫治療反應，有望提高免疫治療效果和患者生存率。

　　研究團隊首先利用多重免疫熒光技術證實：與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌中存在更高豐度的淋巴細胞浸潤，包括CD4和CD8+ T細胞，CD20+B細胞。來自胃癌組織和細胞系中的免疫組化和氨基酸定量結果表明，在EBV陽性的胃癌組織中，浸潤淋巴細胞能持續分泌IFN-γ，上調IDO1表達，最終導致色氨酸水平的大幅下降。通過高精度質譜技術，研究人員在胃癌組織和細胞系中鑒定出大量由色氨酸耗竭介導產生的色氨酸>苯丙氨酸替代物，該替代物不僅能導致蛋白質功能受損，其豐度和免疫激活通路也存在顯著得相關性。

　　值得注意的是，EBV陽性胃癌中色氨酸>苯丙氨酸替代物的產生與抗原呈遞和mTOR/eIF4E信號通路的激活有關，抑制mTOR/eIF4E通路或eIF4E表達均可抵消色氨酸>苯丙氨酸替代物的產生和抗原提呈。

　　論文共同通訊作者、中山大學腫瘤防治中心副主任醫師陳永明表示，該研究表明mTOR/eIF4E通路通過色氨酸>苯丙氨酸替代翻譯事件加速異常肽的產生和促進免疫激活，最終暴露了胃癌的脆弱性，提示伴有mTOR/eIF4E過度激活的EBV陽性胃癌患者可能受益于抗腫瘤免疫治療，為臨床篩選胃癌的免疫治療獲益人群提供了理論依據。