研究發現重編程T細胞增強癌癥免疫療效

　　 美國圣裘德兒童研究醫院的華人科學家們，發現了一種限制過繼細胞療法有效性的分子“剎車”。

　　這種新的治療策略可增強癌癥免疫治療的效果，從而減緩腫瘤生長，并延長癌癥小鼠的壽命。

　　北京時間2019年12月12日2時，《自然》發表了這項研究。

　　這一發現為開發更有效的過繼細胞療法，如嵌合抗原受體（CAR T-cell）療法提供了很好的前景。

　　免疫治療的目的，是利用患者自身的腫瘤特異性T細胞進行抗癌治療。

　　在向病人回輸之前，實驗室對這些T細胞進行收集、擴增，必要時進行調節。

　　一些病人對治療有很好的反應，但是過繼細胞療法對實體瘤的治療效果較差。

　　文章的通訊作者，圣裘德兒童醫院免疫系研究員遲洪波博士說：“我們的目標是提高腫瘤特異性T細胞的持久性及其抗腫瘤的療效。我們的研究表明，可以通過重新編程腫瘤特異性T細胞，使其同時具有更好的持久性和強大的殺傷活性。這項研究的臨床前模型的結果令人興奮。”

　　CRISPR–Cas9和 REGNASE-1

　　研究人員利用CRISPR-Cas9技術，進行了體內篩選實驗并確定了腫瘤特異性T細胞中的一種分子，即REGNASE-1。

　　這種分子起到了抑制抗腫瘤免疫反應的作用。

　　REGNASE-1被刪除時，T細胞的壽命、療效和在腫瘤中的累積均顯著增強。

　　與接受對照T細胞治療的小鼠相比，接受REGNASE-1敲除的T細胞治療的白血病和黑色素瘤的小鼠，其壽命更長，腫瘤更小。

　　REGNASE-1的功能

　　REGNASE-1先前被認為可抑制T細胞的活化。

　　圣裘德兒童醫院免疫系的韋俊博士說：“這項研究表明，REGNASE-1還抑制了兩種重要的T細胞信號傳導途徑。”

　　他和龍凌云博士，是這項研究的共同第一作者。

　　韋俊博士在這項研究中發現轉錄因子BATF和TCF-1是REGNASE-1的新靶點。

　　BATF促進T細胞代謝，增強T細胞累積和殺傷腫瘤細胞的能力。

　　TCF-1延長T細胞壽命。

　　韋俊博士強調說：“傳統觀點認為，這些過程是相互抑制的，增加T細胞的抗腫瘤活性意味著T細胞壽命受到影響。但是我們的研究表明敲除REGNASE-1能夠同時增強腫瘤特異性T細胞的殺傷活性和細胞壽命。”

　　聯合治療

　　遲洪波和他的研究組認為，聯合治療是臨床癌癥免疫治療的新方向。

　　為了進一步增強該項研究的臨床應用前景，他們進行了CRISPR-Cas9的二次篩選，并發現當把信號因子PTPN2或SOCS1和REGNASE-1一起敲除后，可以進一步改善T細胞治療小鼠腫瘤的效果。

　　遲洪波博士補充道：“我們希望能將這一研究向前推進，并探索是否有可能將REGNASE-1作為癌癥治療的新靶點。”

　　作者簡介：

　　通訊作者遲洪波，免疫學專家，從美國羅徹斯特大學取得博士學位，在耶魯大學醫學院Richard Flavell實驗室攻讀免疫學博士后。他2007年在圣裘德兒童研究醫院開展獨立工作，現在是研究員和Robert Webster講席教授。主要從事免疫代謝和系統免疫學研究，在包括T細胞所介導的適應性免疫的信號和代謝通路研究，以及樹突狀細胞介導的T細胞反應方面取得了突出的學術成績。