研究發現非酒精性脂肪肝新的潛在治療靶點

近日，溫州醫科大學藥學院李校堃院士團隊黃志鋒課題組聯合溫州醫科大學附屬第一醫院陳永平團隊在國際肝臟病學權威期刊《肝臟病學》（Hepatology）在線發表最新研究成果，闡明FGF4是一種肝臟內源性保護因子及非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD/NASH）的新型生物標記物，并證明重組FGF4蛋白可顯著遏制代謝性肝臟炎癥進展及NASH相關肝纖維化的病理進展，為日益嚴峻的NAFLD/NASH提供了一種全新的診療分子和藥物干預策略。這是團隊繼發現FGF4作用于骨骼肌發揮血糖調控作用后針對FGF4生物學功能的又一重要新發現。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指排除酒精和其他明確的損肝因素，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要病理表現，可影響全身多系統的遺傳—代謝—病理臨床綜合征，其疾病發展譜極為廣泛，包括可逆轉的肝脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎（NASH）以及后期不可逆的纖維化、肝硬化乃至最終的肝細胞癌（HCC）。近十年來，我國NAFLD的患病率高達20%以上，已取代慢性病毒性肝病躍居慢性肝病之首。但目前針對NAFLD/NASH的臨床治療手段和藥物非常匱乏，亟需探明新的治療靶點，研發新的治療藥物。

成纖維細胞生長因子（FGFs）是哺乳動物體內分布極為廣泛的一類重要細胞因子，包括18個成員，它們以旁分泌或內分泌方式介導發育、組織內穩態/修復和機體代謝中許多關鍵事件。近年來研究發現FGFs家族多個成員參與維持肝臟組織細胞和代謝的穩態。為探索FGFs是否在NAFLD/NASH進展中發揮調控作用，本研究首先通過大樣本臨床分析發現肝實質細胞特異表達的FGF4是FGFs家族成員中唯一的NAFLD/NASH負性響應因子，與脂肪肝病人的病程進展呈現顯著的負相關，進一步通過構建肝臟實質細胞特異性敲除Fgf4的轉基因老鼠以及HFD誘導的NAFLD和膽堿缺乏的HFD（CD-HFD）誘導的NASH小鼠模型，發現外源重組rFGF4能夠顯著減輕NAFLD/NASH小鼠肝臟脂肪變性、炎癥、肝臟損傷和纖維化，從而達到改善甚至逆轉NAFLD/NASH的作用。研究從病理、生理和藥理三個維度闡釋了FGF4是NAFLD/NASH的全新潛在治療靶點和候選藥物分子，證實了FGF4可通過激活肝細胞特異性受體FGFR4而促進鈣離子內流，進而激活CaMKK2-AMPK-Caspas6通路，從而抑制肝細胞凋亡、改善肝臟脂質堆積，顯著遏制炎癥進展，并且具有更好的藥物安全性。

黃志鋒教授、李校堃院士、陳永平教授為論文共同通訊作者，青年教師宋林濤和博士研究生王璐瑤、侯煜姝為共同第一作者。