研究發現m6A修飾增強長時記憶形成效率

　　長時記憶的形成是哺乳動物適應環境變化、智力發展所必需的，對于人類社會活動尤其重要。雖然以往研究已經揭示了一些與記憶形成相關的基因，但關于記憶形成效率的調控因素與機制仍然未知。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是哺乳動物細胞中mRNA上最為普遍的修飾，自2012年以來逐漸受到廣泛關注。已有多項研究表明m6A是哺乳動物胚胎發育和多種組織器官形成所必須的，并且參與腫瘤發生等多種重要生物過程調控，但尚不明確m6A是否參與了記憶形成調控。

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所王秀杰研究組聯合中國科學院北京基因組研究所楊運桂研究組利用胚后敲除Mettl3（m6A甲基轉移酶）的小鼠模型系統研究了m6A修飾在成體動物高級神經系統中的功能。利用多種動物行為學檢測并結合突變-回補等實驗發現：m6A水平正向調控了小鼠的長時記憶能力，成體海馬體神經細胞中缺失或增加m6A修飾（敲除或過表達METTL3）的小鼠分別表現出明顯的長時記憶能力下降或上升。除長時記憶能力受損外，這些m6A缺失小鼠的生理狀態、大腦結構、運動能力、探索行為、趨觸性、焦慮水平甚至短時記憶能力均未受到影響。有意思的是，在給予足夠訓練的前提下，上述由m6A豐度決定的學習能力差異消失，所有小鼠達到了同樣的學習效果。說明通過METTL3調節m6A豐度可以影響小鼠學習速度的快慢，但缺失m6A雖然導致長時記憶形成變慢，但在給予足夠訓練的前提下，并不影響最終記憶效果。機制方面，m6A缺失并不影響神經元的基本電生理特征以及突觸短時程可塑性（short-term plasticity），而是減弱了突觸長時程增強效應（long-term potentiation）。雖然m6A修飾在學習過程中動態變化，但被修飾基因的mRNA豐度并不受m6A影響。進一步研究發現，m6A修飾正向調控了神經元興奮狀態下特異表達基因的翻譯效率，從而影響了動物的長時記憶形成。

　　研究進一步發現，野生型小鼠的水迷宮學習能力與其海馬體的本底METTL3蛋白豐度呈現中度正相關的關系，能在短期內完成水迷宮測試的小鼠的海馬體內METTL3蛋白豐度要顯著高于不能完成測試的小鼠，提示m6A修飾豐度的差異可能是造成個體學習能力差異的原因之一。值得關注的是，上述差異在長期訓練后的行為學表現分組中并不存在，說明記憶能力的差異可以被多次學習鞏固所彌補。由此可見，“勤能補拙”具有生物機制方面的合理性。

　　該成果于10月8日在線發表于Cell Research雜志上（DOI:10.1038/s41422-018-0092-9）。王秀杰組博士生張澤宇、副研究員王猛為該論文的共同第一作者，王秀杰與楊運桂為共同通訊作者。該研究得到科技部、國家自然科學基金委和中科院戰略先導專項的資助。

圖：METTL3催化的m6A修飾增強長時記憶形成。增加學習訓練強度可以彌補個體間m6A差異導致的學習能力差異。