研究揭示人體器官衰老“線粒體時鐘”

　　線粒體通常被認為是遠古細菌與真核細胞共生演化的產物，其擁有獨立的基因組，是細胞的能量工廠。然而，線粒體基因組在生命過程中不斷積累突變，其突變率遠高于細胞核DNA，這些突變或與衰老、疾病密切相關。

　　近日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員李昕團隊利用罕見變異識別技術，對國際公開數據庫中超萬例的線粒體轉錄組低頻變異數據進行深度提取，系統性繪制了人體組織特異性的線粒體突變圖譜，揭示了線粒體突變隨年齡增長而積累的“雙相”時鐘規律，并提出了線粒體通過兩種不同模式編碼器官衰老——增殖更新組織的隨機突變擴散與終末分化組織的確定性損傷熱點。

　　研究發現，線粒體突變累積具有“雙相”時鐘特性，即在不同器官中具有不同計時模式。具體而言，在皮膚、消化道等需要不斷更新細胞的組織中，會加速積累廣譜且有害的線粒體突變，且細胞分裂驅動如C>T突變等脫氨基錯誤通過克隆擴增形成“隨機突變擴散”，是這些器官在衰老過程中發生功能障礙與腫瘤風險的“計時器”；而在心臟、大腦等細胞不再分裂更新的組織中，線粒體突變主要集中在特定“熱點”區域，如線粒體更替在DNA聚合酶Pol γ結合位點（D-loop）等區域形成“確定性損傷熱點”，突變密度與器官能量需求相關，是這些器官因長期負擔造成功能衰退的“磨損”記錄。

　　“線粒體時鐘”的“雙相”性，就像硬幣的兩面——增殖組織的“時間之熵”與代謝組織的“空間之損”，它們共同構成衰老的全景圖譜。該研究同時編碼了隨機性和確定性衰老程序，為理解多器官異步衰老提供了新的時序觀。同時，該研究可評估多器官衰老狀態，為開發針對特定組織的早期診斷和干預策略奠定基礎。

　　相關研究成果以Mitochondrial clonal mosaicism encodes a biphasic molecular clock of aging為題，發表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和科學技術部的支持。