研究揭示先天免疫信號與乳腺組織腫瘤發展之間的聯系

　　紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的研究人員發現，除了防御病原體外，人體的先天免疫系統還以意想不到的方式幫助保護我們基因組的穩定性——這種方式對癌癥的發展有著重要的影響。

　　在最近的兩篇論文中，分子生物學家John Petrini博士實驗室的科學家們表明，在DNA復制過程中，先天免疫信號在維持基因組穩定性方面起著關鍵作用。此外，研究人員在乳腺癌小鼠模型中表明，這些免疫途徑的慢性激活可以促進腫瘤的發展。

　　佩特里尼博士說，這些發現不僅為我們對基本人類生物學的理解增加了重要的見解，還可能為腫瘤的發生提供新的線索，并為新療法提供潛在的機會。

　　他說：“生物體已經進化出了復雜的途徑來感知、發送信號和修復受損的DNA。”“在這里，我們正在了解先天免疫系統在應對這種損害方面的新作用——無論是在癌癥的背景下，還是在更廣泛的人類健康方面。”

　　先天免疫系統的慢性激活如何導致癌癥

　　由第一作者、Petrini實驗室博士后Hexiao Wang博士領導的最新論文發表在《基因與發育》雜志上，揭示了先天免疫信號與乳腺組織腫瘤發展之間的聯系。而且，Petrini博士說，數據表明，當基因組出現不穩定時，先天免疫系統的慢性激活會大大增加患癌癥的幾率。

　　這項研究的重點是一種名為Mre11復合物的蛋白質復合物，它通過感知和修復DNA中的雙鏈斷裂，在維持基因組的穩定性方面起著關鍵作用。

　　為了研究Mre11復合體的問題是如何導致癌癥的，研究小組在乳腺組織類器官（實驗室培養的微型模型器官）中復制了這種蛋白質，然后將它們植入實驗動物體內。

　　當致癌基因（已知驅動癌癥的基因）在這些小鼠中被激活時，腫瘤的發生率約為40%，而正常小鼠的發生率約為5%。攜帶突變Mre11類器官的小鼠體內的腫瘤具有很強的侵襲性。

　　研究進一步表明，突變體Mre11導致干擾素刺激基因（ISGs）的更高激活。干擾素是細胞在應對病毒感染、免疫反應和其他細胞應激源時釋放的信號分子。

　　他們還發現，通常嚴格控制的DNA包裝在這些類器官中是不正確的，這使得基因更有可能被表達，否則它們將無法被轉錄。

　　佩特里尼博士說：“實際上，我們在兩組不同的小鼠中發現了5600多個基因的表達差異。”

　　令人驚訝的是，這些深刻的影響依賴于一種叫做IFI205的免疫傳感器。

　　當對類器官進行進一步處理，使其缺乏IFI205時，DNA的包裝幾乎恢復正常，小鼠患癌癥的速度基本上與正常小鼠相同。

　　“因此，我們了解到的是，Mre11的問題——它可以像其他突變一樣在生命中遺傳或發展——可以創造一個致癌基因激活更容易導致癌癥的環境，”佩特里尼博士說。“這個級聯的真正關鍵是先天免疫傳感器IFI205，它檢測到有問題，并開始發出警報信號。換句話說，當Mre11出現問題時，這種先天免疫信號的慢性激活會顯著促進癌癥的發展。”

　　新的認識可能為未來的治療鋪平道路

　　這項工作建立在之前的一項研究的基礎上，該研究由彼得里尼實驗室的前高級科學家克里斯托弗·沃德勞博士領導，發表在《自然通訊》上。

　　那項研究的重點是Mre11復合體在維持基因組完整性方面的作用。研究發現，當Mre11復合物失活或缺乏時，它會導致細胞細胞質中DNA的積累，并激活先天免疫信號。這項研究主要關注的是ISG15，一種由干擾素刺激基因產生的蛋白質，在防止復制壓力和促進基因組穩定性方面的作用。

　　“總的來說，這些研究揭示了Mre11復合物如何在細胞復制時保護基因組，以及當它不能正常工作時，它如何以可能促進癌癥的方式觸發先天免疫系統，”佩特里尼博士說。

　　他補充說，通過揭示這些復雜系統和過程之間的相互關系，研究人員希望找到預防或治療癌癥的新策略，比如當Mre11不能正常工作時，找到縮短增加的DNA可及性的方法。