研究揭示天然抗氧化劑如何通過調節Tcell改善免疫治療

　　NIH資助的Shikhar Mehrotra博士和Xue-Zhong Yu博士及其他南卡羅萊納醫科大學(medical University of South carolina)的研究人員發現了一種改進免疫治療的方法，比如采用T細胞療法(ACT)和造血干細胞移植(HSCT)，方法是用硫氧基（一種強大的天然抗氧化分子）來調節T細胞。

　　ACT是一種癌癥免疫療法，患者自己的免疫細胞(T細胞)被設計成識別癌癥細胞特異性標記。醫生首先收集患者的血液，然后分理出T細胞并進行基因改造以攻擊癌細胞。最后，修改后的T細胞再給病人注射。

圖片來源：Journal of Clinical Investigation

　　目前，ACT用于白血病和淋巴瘤患者。然而，治療的一個主要缺點是重新給藥的T細胞壽命不長，導致復發。

　　HSCT是一種典型的基于免疫的治療方法，它需要供體提供干細胞，然后將干細胞給患者，幫助他們產生更多的免疫細胞來對抗血液相關疾病，包括血癌。HSCT的一個嚴重副作用是移植物抗宿主病(GVHD)，當供體T細胞攻擊受體的健康組織而不是病變細胞時，就會發生這種情況。

　　雖然他們研究的是不同的模型，但是Mehrotra和Yu是長期的合作伙伴。兩者都致力于理解T細胞的功能。

　　"我們的合作是基于我們對T細胞生物學以及如何操縱它們以造福于不同疾病狀況的共同興趣，"Yu解釋說。

　　Mehrotra是醫學院副教授，同時也是MUSC Hollings癌癥中心細胞治療中心的聯合科學主任。Mehrotra及其團隊最近在Journal of Biological Chemistry發表了一項研究，表明硫氧嘧啶可以通過中和有毒的活性氧分子來延長T細胞的壽命。

　　腫瘤環境中ROS濃度較高。如果沒有硫氧嘧啶等抗氧化劑，ROS會損害細胞，最終導致細胞死亡。

　　Mehrotra解釋說："在過繼轉移之前，用重組硫氧嘧啶處理抗腫瘤T細胞，不僅具有很高的抗氧化能力。它還通過代謝程序使這些細胞能夠抵抗與腫瘤的營養競爭--從而更好地控制腫瘤。"

　　MUSC的研究小組使用了一種過量表達硫氧嘧啶的小鼠，并執行了標準的ACT程序。他們觀察了過量表達硫氧嘧啶的小鼠T細胞活力和抗腫瘤活性的增加。

　　他們通過使人體T細胞過度表達硫氧嘧啶來證實這些發現，并再次在腫瘤部位觀察到延長T細胞壽命。結果表明，給藥前給予人T細胞硫氧嘧啶可提高患者的細胞活力，提高ACT的抗腫瘤作用。

　　Yu教授是南加州大學醫學院的教授，也是癌癥干細胞生物學和治療領域的資助主席。Yu和他在MUSC的團隊研究了移植物抗宿主病（GVHD）在HSCT受者中的發展。

　　Yu的實驗室用小鼠模型測試了硫氧嘧啶對供體T細胞的影響，研究成果發表于Journal of Clinical Investigation。就像mehrotra對T細胞的研究一樣，Yu的研究發現硫代多辛的抗氧化作用降低了供體T細胞中的毒性ROS，降低了供體T細胞對患者健康組織的反應，從而阻止了GVHD的發展。

　　硫氧基是一種無毒的天然產物。我們可以用它來微調T細胞的激活，從而減少移植物抗宿主疾病，同時保持抗腫瘤作用。

　　Mehrotra和Yu計劃繼續密切合作，以開發T細胞免疫療法的這一新進展。

　　這兩個項目的下一步是將人體腫瘤誘導到小鼠體內，并在ACT和HSCT模型中測試硫氧嘧啶處理的T細胞的作用。這將決定它是否能被轉移到診所對患者進行檢測。（生物谷Bioon.com）

　　參考資料：

　　M. Hanief Sofi et al， Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease， Journal of Clinical Investigation (2019). DOI： 10.1172/JCI122899

　　Paramita Chakraborty et al. Thioredoxin-1 improves the immunometabolic phenotype of antitumor T cells， Journal of Biological Chemistry (2019). DOI： 10.1074/jbc.RA118.006753