研究揭示線粒體DNA質量控制的新機制

廣州醫科大學基礎醫學院教授馮杜團隊研究揭示了線粒體DNA（mtDNA）質量控制的新機制，報道了線粒體轉錄因子A（TFAM）作為自噬受體介導胞質中mtDNA的清除，進而限制炎癥反應。相關成果5月23日在線發表于《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）。

TFAM介導應激狀態下mtDNA的自噬途徑清除進而抑制cGAS-STING通路激活。研究團隊供圖

該研究發現，在應激狀態下，TFAM與mtDNA一同釋放到細胞質，前者與自噬關鍵蛋白LC3互作介導mtDNA和TFAM的溶酶體依賴清除；干擾TFAM-LC3B的相互作用可導致應激狀態下mtDNA的進一步累積，同時加劇cGAS-STING炎癥通路的激活。

線粒體是重要的細胞器，對細胞的穩態和能量產生至關重要。各種應激會引起線粒體功能障礙，mtDNA釋放到細胞質中激活炎癥通路，從而導致多種疾病的發生。胞質中mtDNA的累積可使炎癥和細胞功能障礙持續存在，從而加劇疾病的進展，因此闡明其清除過程至關重要。

馮杜團隊前期研究發現，線粒體內膜蛋白PHB1通過調節線粒體膜通透性轉換孔的解離-聚合，控制mtDNA從線粒體膜釋放的機理。在此研究基礎上，團隊繼續探索了在氧化應激或炎癥反應過程，mtDNA與其結合蛋白TFAM一同被釋放到胞質中，后者與自噬蛋白LC3B相互作用，作為自噬受體介導異常定位胞質的mtDNA清除，抑制cGAS-STING通路減輕mtDNA引發的炎癥反應。

該研究發現了一條不依賴于DNA酶的mtDNA降解通路，揭示了mtDNA質量控制的新機制，對理解多種免疫失衡相關的病理狀態具有廣泛的意義，或為mtDNA失衡引發炎癥的治療提供了潛在的方案。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-024-01419-6