研究揭示膽汁酸在調節腸道免疫和腸道炎癥中起關鍵作用

　　膽汁是由肝臟和膽囊產生的汁液。膽汁中的膽汁酸能夠溶解脂肪，它們還可能在免疫反應和炎癥中起作用嗎？根據美國哈佛醫學院開展的兩項獨立的研究，答案似乎是肯定的。

　　這兩項以小鼠為實驗對象的研究發現膽汁酸可促進參與調節炎癥并且與腸道炎癥性疾病相關的幾種類型的T細胞的分化和活性。它們還揭示腸道微生物對于將膽汁酸轉化為免疫信號分子至關重要。這就為調節腸道炎癥提供了一種潛在的治療途徑，其中腸道炎癥可導致諸如炎癥性腸病（IBD）之類的自身免疫性疾病產生。

　　在第一項研究中，哈佛醫學院免疫學家Jun Huh及其團隊揭示出膽汁酸通過與腸道中的免疫細胞相互作用來發揮它們的免疫調節作用。一旦膽汁酸離開膽囊并完成它們的脂肪溶解作用，它們就會通過消化道，在那里腸道細菌將它們修飾成免疫調節分子。這些經過修飾的膽汁酸隨后激活兩類免疫細胞：調節性T細胞（Treg）和效應輔助性T細胞（特別是Th17），這兩類免疫細胞各自通過抑制或促進炎癥來調節免疫反應。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation”。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1785-z。

　　在正常情況下，促炎性Th17細胞和抗炎性Treg細胞的水平相互保持平衡，從而在不引起過多破壞組織的炎癥的情況下，對病原體維持一定程度的抵抗。這些細胞在腸道感染中起關鍵作用。Th17細胞會引發炎癥來抑制腸道感染，一旦威脅消除后，Treg細胞就會抑制炎癥。如果不加以限制，Th17細胞的活性還可以導致異常炎癥，從而促進自身免疫性疾病并損害腸道。

　　在實驗中，Huh團隊使用了未分化的小鼠T細胞（即初始小鼠T細胞），并且一次性讓它們暴露于多種膽汁酸代謝產物中。這些實驗表明兩種不同的膽汁酸代謝產物對T細胞產生不同的作用---一種代謝產物促進Treg細胞分化，而另一種代謝產物抑制Th17細胞分化。當Huh團隊將這兩種膽汁酸代謝產物中的每種施用于小鼠時，他們觀察到它們的Th17和Treg細胞相應地下降和上升。此外，他們還發現人類糞便（包括IBD患者的糞便）中也存在這兩種膽汁酸副產物。

　　Huh補充道，“我們的發現鑒定出腸道免疫的一種重要的調節機制：腸道中的微生物可以修飾膽汁酸并將它們轉變為炎癥調節物。”

　　如果在進一步的研究中得到證實，那么這些結果可能有助于人們開發靶向Treg和Th17細胞的小分子藥物來控制炎癥并治療影響腸道的自身免疫性疾病。

　　在第二項研究中，哈佛醫學院布拉瓦尼克研究所免疫學教授Dennis Kasper及其研究團隊著重研究了由于暴露于腸道微生物而結腸中產生的一個抑制炎癥的Treg細胞亞群（稱為結腸Treg細胞）。相反而言，大多數其他的免疫細胞起源于胸腺。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis”。

　　較低的結腸Treg細胞水平與諸如IBD和克羅恩病之類的自身免疫性疾病產生相關。

　　Kasper的實驗表明腸道微生物和飲食可以協同作用來修飾膽汁酸，進而影響小鼠中的結腸Treg細胞水平。他們還發現由于缺乏膽汁酸或膽汁酸傳感蛋白而誘導的結腸Treg細胞水平低下，使得小鼠容易患上炎癥性結腸炎（inflammatory colitis），即一種類似于人IBD的疾病。

　　為了驗證腸道細菌將對因攝入食物而產生的食源性膽汁酸轉化為免疫信號分子的假設，Kasper團隊沉默了多種腸道細菌中的膽汁酸轉化基因，然后將經過基因修飾和未經過基因修飾的腸道細菌定植到經專門培育而使得腸道無菌的小鼠體內。腸道中接受缺乏膽汁酸轉化基因的腸道細菌定植的小鼠具有明顯下降的結腸Treg細胞水平。他們隨后給這些小鼠喂食營養豐富的食物或最低限度食物（minimal food，即維持生命所需的最低限度食物）。

　　相比于攝入營養豐富的食物，攜帶正常腸道微生物的小鼠在攝入最低限度食物后具有更低的結腸Treg細胞水平和膽汁酸水平。但是，腸道無菌的小鼠在攝入營養豐富的食物后也具有較低的Treg細胞水平---這一發現表明腸道微生物和食源性膽汁酸都是調節免疫細胞水平所必需的。

　　為了測試膽汁酸是否直接參與免疫細胞調節，Kasper團隊隨后將各種膽汁酸分子與具有較低Treg細胞水平且攝入最低限度食物的小鼠的飲用水混合。幾周之后，這些小鼠體內的抑制炎癥的Treg細胞水平增加了。

　　在最后一步，Kasper團隊給予三組小鼠一種誘導結腸炎的化合物。第一組小鼠接受攝入未添加膽汁酸分子的最低限度食物，第二組小鼠攝入營養豐富的食物，第三組小鼠攝入最低限度食物并喝添加著膽汁酸分子的飲用水。正如預期的那樣，僅那些攝入未添加膽汁酸分子的最低限度食物的小鼠患上結腸炎。這就證實膽汁酸在Treg細胞調節、腸道炎癥和結腸炎風險中起關鍵作用。

　　Kasper，“我們的研究結果證實腸道微生物、膽汁酸和免疫系統之間存在著優雅的三方相互作用。重要的是，我們的研究提示著考慮利用某些腸道細菌作為調節疾病風險的方法是合理的。”