研究揭示胞內致病聚集態蛋白質的極性異質性

　　近日，中國科學院大連化學物理研究所蛋白質折疊化學生物學創新特區研究組研究員劉宇團隊，與山東大學教授劉曉靜、中科院生物物理所研究員王磊、大連醫科大學第二附屬醫院教授高振明合作，通過發展對蛋白質錯誤折疊與聚集敏感的溶劑致變色熒光探針，定量測量了胞內多種致病蛋白質的內部極性微環境。該工作揭示了聚集態蛋白質在微結構與種類上的極性差異性，并建立了蛋白質聚集態極性與其致病能力的相關性。

　　細胞內蛋白質的錯誤折疊與聚集會引發多種蛋白質構型疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥、漸凍人癥和心肌淀粉樣變等。早期針對聚集態蛋白質的研究通常聚焦于其聚集態形貌與聚集過程的生化機理。然而，針對其本身物理和化學性質（如極性、粘稠度、氧化還原性質、酸堿度、化學反應性等）的定量信息相對匱乏。此外，近期多項研究顯示，聚集態蛋白質的這些理化性質與其致病機制有密切關系。

　　課題組在前期多種聚集態蛋白質探針（Anal. Chem.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021；Chem. Sci.，2021）的研究基礎上，進一步發展出一類同時具有對極性微環境和聚集態蛋白質敏感度的熒光探針（AggRetina）。該類探針可選擇性結合聚集態蛋白質，并根據其內部極性微環境的不同發出不同波長的熒光。利用所構建的波長與極性的線性關系，科研人員可定量測量不同蛋白質聚集態的極性差異性。這種極性差異性與其蛋白酶解速率密切相關，從分析化學的角度側面闡釋了其致病性。通過活細胞熒光成像，該探針在胞內觀察到致病蛋白質所形成的聚集體具有結構上的異質性。該工作為后期進一步通過蛋白質組學分析聚集態蛋白質組提供了新的研究方向。

　　相關研究成果以A Solvatochromic Fluorescent Probe Reveals Polarity Heterogeneity upon Protein Aggregation in Cells為題，發表在《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition ）上。研究工作得到國家自然科學基金、遼寧省興遼人才計劃、中國博士后面上基金等的支持。